Transcript Infiammazione cronica

ESITI
DELL’INFIAMMAZIONE
ACUTA
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Esiti dell’infiammazione acuta
1) Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato
2) Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi)
3) Infiammazione cronica
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Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato
Tutte le reazioni infiammatorie, una volta neutralizzata la causa dell’infiammazione,
dovrebbero riportare l’organismo allo stato normale. La risoluzione consiste nella
neutralizzazione o nella perdità dell’attività dei mediatori, con il ripristino della normale
permeabilità vascolare, la cessazione dell’infiltrazione leucocitaria, la morte dei neutrofili e
la rimozione del liquido e proteine dalla sede del danno.
Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi).
Avviene dopo un danno tissutale di notevole entità, quando la lesione infiammatoria
colpisce i tessuti che non sono in grado di rigenerare o quando vi è un’essudato ricco in
fibrina. In molte infezioni si ha la formazione di pus (infiltrato di neutrofili e liquefazione
dei tessuti). Il tessuto distrutto è poi riassorbito e sostituito da fibrosi.
Progressione della risposta tissutale verso l’infiammazione cronica
L’infiammazione cronica puo’ seguire quella acuta, oppure la risposta infiammatoria puo’
definirsi cronica fin dall’inizio. La transizione da acuta a cronica avviene quando la risposta
infiammatoria non puo’ essere risolta.
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Tipi morfologici dell’infiammazione acuta
Si riconoscono diversi tipi d’infiammazione che presentano
morfologia e manifestazioni cliniche diverse in base all’entità della
reazione ed al tessuto in cui si manifesta.
Infiammazione sierosa: caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido a
scarso contenuto proteico che a seconda della sede di lesione deriva
dal plasma o dalle secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono
le cavità (pericardio, pleura o peritoneo). Il liquido fuoriuscito viene
denominato versamento.
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Infiammazione fibrinosa: in presenza di lesioni piu’ gravi con
fuoriuscita di proteine e fibrinogeno, dalle lesioni dei vasi, si forma
fibrina che viene depositata nello spazio extracellulare. Gli essudati
fibrinosi possono essere asportati per fibrinolisi ed asportazione di
altri detriti da parte dei macrofagi. Quando la fibrina non puo’
essere rimossa essa puo’ stimolare l’accrescimento di fibroblasti e
vasi sanguigni, portando quindi alla formazione di cicatrici.
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Infiammazione suppurativa o purulenta: produzione di grandi
quantità di pus costituito da neutrofili, cellule necrotiche e
liquido. Gli ascessi, ad esempio, sono raccolte localizzate di
tessuto infiammatorio purulento.
Ulcere: lesione locale della superficie di un organo o tessuto,
prodotta dall’eliminazione (distacco) di tessuto infiammatorio
necrotico. L’ulcerazione si verifica quando la necrosi tissutale e
l’infiammazione ad essa conseguente sono localizzate in
prossimità o sulla superficie del tessuto.
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Infiammazione cronica
L’infiammazione cronica è considerata una infiammazione di durata prolungata in
cui procedono contemporeanamente l’infiammazione attiva, la distruzione del
tessuto ed i tentativi di riparazione.
Spesso ha un’esordio insidioso, in quanto si manifesta come una risposta debole,
persistente e spesso asintomatica (artrite reumatoide, aterosclerosi, tubercolosi e
patologie polmonari croniche).
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Cause dell’infiammazione cronica
Infezioni persistenti: agenti virali, batterici o funginei che sono dotati di bassa
tossicità ed evocano una risposta immunitaria detta ipersensibiltà ritardata.
Prolungate esposizioni ad agenti potenzialmente tossici, esogeni ed endogeni:
inalazione di materiale inorganico che genera malattie infiammatorie, ad esempio
il silicio che provoca la silicosi (infiammazione cronica bronchiale)
Autoimmunità: reazioni autoimmunitarie contro i tessuti dell’individuo stesso, che
portano a malattie autoimmuni.
BRONCOPOLM. TUBERCOLARE
TUBERCOLOSI
micobatteri
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T) granuloma tubercolare
B) bronchi invasi da macrofagi
Infiammazione cronica
L’accumolo di macrofagi nell’infiammazione cronica è mediato da:
Reclutamento di monociti dal circolo: che derivano dall’attivazione delle
molecole d’adesione e da fattori chemiotattici
Proliferazione locale di macrofagi: avviene dopo la loro migrazione dal torrente
sanguigno. E’ un processo predominante in alcune infiammazioni croniche.
Immobilizzazione dei macrofagi: causata da citochine e lipidi ossidati
I prodotti, dei macrofagi attivati, servono ad eliminare gli agenti lesivi ed a iniziare i processi
riparativi, ma sono anche responsabili del danno tissutale.
Infatti la distruzione del tessuto è uno dei segni caratteristici dell’infiammazione cronica
Riparazione del tessuto attraverso sostituzione con tessuto connettivo che si realizza con
proliferazione di piccoli vasi e fibrosi.
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Infiammazione granulomatosa
Formazione di granulomi quando l’agente lesivo agisce in modo localizzato formando un
nodulo di tessuto infiammatorio ben circoscritto. Il nodulo è formato dal materiale inerte non
eliminabile dal sistema dei fagociti e non immunogenico. Quindi si ha assenza di risposta
immunitaria specifica, ma una reazione fibrosa che tende ad isolare l’agente lesivo.
Risposta immunitaria specifica puo’ risolvere la causa, quindi si forma un infiltrato
linfocitario caratteristico di questa forma di granuloma, fino ad eradicazione dell’agente
lesivo.
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INFIAMMAZIONE CRONICA
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ATEROSCLEROSI
Il termine arteriosclerosi significa indurimento delle arterie e indica condizioni patologiche che
hanno in comune l’ispessimento e la perdita di elasticità delle pareti arteriose:
Arterosclerosi: interessa le piccole arterie e le arteriole e puo’ causare danno
ischemico a valle.
Sclerosi media di Monckeberg: presenza di depositi calcifici nelle arterie, che
possono andare incontro a trasformazione metaplastica ossea.
Fattori di rischio
Calcificazione
ossea
Arterosclerosi ialina: ispessimento omogeneo delle arteriole con restringimento del
lume. Condizione causata in risposta a stress emodinamico cronico.
Alterazione determinata da fuoriuscita di proteine plasmatiche dalla cellule endoteliali
danneggiate e aumentata sintesi di componenti della matrice da parte delle cellule
muscolari liscie
Arteriosclerosi iperplastica: causata da ipertensione severa, e caratterizzata da un
ispessimento concentrico e laminare delle pareti delle arteriole, con restringimento
del lume.
Una conseguenza puo’ essere eccessivo deposito di fibrina e la necrotizzazione
delle arteriole
Placca ateromatosa
Le placche aterosclerotiche sono costituite da tre componenti principali:
1.elementi cellulari ( cellule muscolari lisce, macrofagi ed altri leucociti);
2.tessuto connettivo della matrice extracellulare formato da collagene, fibre elastiche e
proteoglicani;
3.depositi lipidici intra ed extracellulari.
La superficie della placca rivolta verso il lume è rivestita da una cappa fibrosa costituita da
cellule muscolari lisce, scarsi leucociti e tessuto connettivo denso.
L’area al di sotto della cappa fibrosa è costituita da macrofagi, cellule muscolari lisce e
linfociti T, mentre nel nucleo necrotico più profondo si osserva una massa disorganizzata di
materiale lipidico, detriti cellulari, cellule “schiumose” cariche di lipidi, fibrina ed altre
proteine plasmatiche.
Lesioni endoteliali
(aumentata
permeabilità,
adesione
leucocitaria
Reclutamento cellule
muscolari liscie
Aumento della ECM,
accumulo di lipidi.
Endocitosi lipidica da
parte dei macrofagi e
cellule muscolari liscie
Proliferazione delle
cellule muscolari liscie,
deposito di componenti
della ECM, lipidi
extracellulari
I lipidi ossidati legati alle LDL ossidate vengono riconosciuti dai recettori scavenger
presenti sui magrofagi , mentre le HDL tendono ad allontare i lipidi (colesterolo)
dagli accumuli endoteliali.
Complicazioni cliniche dell’aterosclerosi
Aneurisma: dilatazione patologica circoscritta a carico della parete dei vasi
sanguigni o del cuore.
Falso aneurisma. ematoma vascolare dato da difetto nella parete del vaso
dissezione: flusso ematico che penetra negli strati e crea un
ematoma
Oltre a cause congenite, gli aneurismi sono indotti da ipertensione e aterosclerosi
Vasculite: infiammazione della parete dei vasi, data da reazione immunomediata
(alcuni farmaci, malattie da siero, diabete) con presenza di
immunocomplessi e fattori attivati del complemento.
Invasione diretta di agenti patogeni nella parte vascolare (batteri, funghi)
Riparazione dell’ulcera peptica
• La mucosa gastrointestinale che è esposta continuamente all’azione lesiva della
secrezione cloridro-peptica, mantiene la sua integrità morfo-funzionale grazie
all’azione di fattori come il muco e bicarbonato, EGF, TGF-a, HGF e PDGF
che consentono di mantenere un’equilibrio fra riparazione e danno.
• Il danno della mucosa gastrica puo’ consistere in una desquamazione
superficiale o una lesione piu’ profonda (ulcera peptica) fino ad arrivare ad
interessare il peritoneo (ulcera perforata).
• Il danno profondo comporta lesione dei componenti tissutali sottoepiteliali come
la musculatura, i nervi ed i vasi sanguigni, quindi il processo riparativo risulta
piu’ complesso.
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GASTRITI
Induzione di un processo infiammatorio a livello della parte dello stomaco, indotta
da sostanze che riescono a diffondere attraverso il gel di muco, che riveste la
superficie interna dello stomaco.
Ulcera peptica
Frequente nello stomaco e nella prima parte del duodeno.
L’ulcera peptica si accompagna sempre da ipersecrezione acida e le cause piu’
rilevanti sono quelle che riducono o alterano la barriera difensiva delle cellule della
mucosa.
L’ulcera duodenale è piu’ frequente negli individui con cirrosi epatica, patologie
ostruttive polmonari croniche, disfunzione renale cronica e iperparatiroidismo.
L’ipercalcemia stimola la produzione di GASTRINA incrementando la secrezione
acida.
Helicobacter pylori
H. Pylori si adatta nell’ambiente acido dello stomaco, mostrando una serie di
aspetti caratteristici CHE GLI PERMETTONO di attraversare il muco, nuotare ed
orientarsi nel muco, aderire alle cellule epiteliali della mucosa, evadere dalla
risposta immunitaria, colonizzare e proliferare
Esprime proteine che codificano per geni variabili
come:
• enzimi che sono in grado di modificare la struttura
antigenica delle molecole della superficie batterica.
• Controllare l’entrata di DNA esterno
•Regolare la motilità dei flagelli
H.Pylori produce ureasi che idrolizzano l’urea in CO2 e ammoniaca creando un ambiente
basico intorno alla colonia batterica ma aumentando l’acidità dello stomaco.
H. pylori esprime la 95-kD vacuolating
cytotoxin (VacA), che secreta nello
stomaco ha come bersaglio le
membrane mitocondriali delle cellule
della mucosa, inducendo il rilascio di
citocromo C e di conseguenza apoptosi.
Un’altra proteina prodotta da H.pylori è CagA che attiva tirosin chinasi nelle cellule ospite
inducendo rilascio di fattori di crescita e citochine, inducendo proliferazione e stato
infiammatorio.
DIAGNOSI
ALTRI TEST DIAGNOSTICI
IgG contro H.pylori
Test delle feci. Ricerca di
H.pylori
Patients take a test agent (13C-urea). If the patient is infected with H. pylori, the
test urea will be broken down and a lot of 13CO2 will be detected in the breath. If
the patient is not infected with H. pylori, the urea will not degrade, and so hardly
any 13CO2 will be exhaled.
Malattie infiammatorie intestinali
Le IBD (inflammatory bowel disease) è una condizione cronica dovuta
all’inappropriata attivazione immunitaria della mucosa.
Malattia di Crohn e rettocolice ulcerosa
La rettocolite è una malattia ulcerativa limitata al colon e retto che si estende alla
mucosa e sottomucosa.
Crohn puo’ coinvolgere qualsiasi area del tratto GI ed è tipicamente transmurale.
Fattori patogenetici
Fattori genetici: NOD2 codifica per una
proteina che si lega ai peptidoglicani
batterici e attiva NFkB. Varinati di NOD2
rendono meno suscettibile alla risposta
batterica.
Risposta immunitaria: attivazione di
Th1 e Th17 e IL-23
Difetti epiteliali: nelle barriere a
giunzione serrata dell’epitelio intestinale.
Ambiente microbico: Abbondanza di
ambiente microbico
Cellule di Paneth. Disfunsioni delle cellule di Paneth e scorretta secrezione di defensine
possono contribuire alle IBD. Pazienti con Crohn o con suscettibiltà a NOD2 hanno bassi
livelli di defensine e varianti genetiche del fattore trascrizionale TCF-4 che è coinvolto nella
maturazione e funzione delle cellule di Paneth.
Le cellule epiteliali intestinali e le dendritiche riconoscono agenti infettivi distinti e
producono fattori che danno risposta diversa. (black) I leucociti locali possono produrre
citochine per ridurre la crescita patogena finchè la risposta adattativa specifica non viene
avviata. TH1 type (blue), TH17 type (red), mixed TH1 and TH17 (brown), TH2 type (purple).
L’espressione aberrante di ognuno di questi puo’ contribuire alla risposta cronica
infiammatoria.
La risposta infiammatoria puo’ essere ritardata o diminuita dalla soppressione indotta da
mutazioni di NOD2 (linea verde) su TLR e la stimolazione del pathway dell’autofagia indotta
da NOD2, TLR e ROS puo’ essere indotta nei soggetti con NOD2 mutato, inducendo cosi’
una rapida la risposta infiammatoria.
Quindi difetti di NOD2 possono contribuire alla risposta infiammatoria osservata nelle IBD.
Processo Riparativo
La riparazione tissutale è un fenomeno complesso che comprende eventi cellulari
migratori, proliferativi, apoptotici e/o differenziativi oltre ad un ruolo diretto dei fenomeni
diretti dei mediatori dell’infiammazione. La riparazione comprende due processi:
rigenerazione e reintegrazione connettivale.
La rigenerazione consiste nel ripristino delle cellule funzionali del tessuto leso,
la reintegrazione connettivale consiste nella sostituzione delle cellule danneggiate con
tessuto connettivale e perdita di funzionalità (fibrosi).
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La rigenerazione richiede:
• Presenza di cellule staminali per il rinnovo delle cellule danneggiate
• Tessuti in grado di dividersi in risposta a fattori di crescita
• Struttura tissutale intatta
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Reintegrazione connettivale
La cicatrizzazione è una risposta fibro-protettiva che risolve il danno piu’
che restituire la funzionalità tissuttale e coinvolge i seguenti processi:
Induzione di una risposta infiammatoria che rimuove il tessuto morto
danneggiato
Proliferazione di cellule del tessuto parenchimale e connettivo
Angiogenesi e formazione di tessuto granulomatoso
Sintesi di proteine della ECM e deposito di collageno.
Rimodellamento tissutale
Contrazione della ferita
Formazione della cicatrice con perdita della funzionalità tissutale
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e
ECCESSO DI RIPARAZIONE: GENESI DELLA FIBROSI
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RIPARAZIONE DELLE FERITE DERMO-EPIDERMICHE
GUARIGINE DI PRIMA E SECONDA INTENZIONE
Guarigione di prima intenzione: ferite con margini giustapposti
(incisione chirurgica)
Guarigione di seconda intenzione: ferite con margini opposti
irregolari. Prolungarsi delle fasi di guarigione
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Riparazione delle ferite dermo-epidermiche
Entro
pochi
minuti
formazione
di
coagulo
contenente fibrina e fibronectina, con formazione
di crosta (escara) nella parte superficiale.
Proliferazione dei cheratinociti
Reclutamento di piastrine e neutrofili, con inizio
del processo infiammatorio.
Dopo 24/48 ore la rigenerazione epiteliale è
completa, con invasione del coagulo sottostante da
parte di
neutrofili e macrofagi che sono
responsabili dell’eliminazione dei detriti cellulari e
del rilascio di fattori di crescita.
A 72 ore la fase di proliferazione inizia con il
reclutamento di fibroblasti stimolati da TGF-b e
FGF. Sintesi di collagene, vascolarizzazione.
Entro una settimana si ha la regressione del
componente leucocitario e dell’angiogenesi e nel
periodo succesivo completa formazione della
cicatrice, che puo’ portare in casi di mal
rigenerazione alla formazione di cisti epitelioidi,
cicatrice
ipertrofica
o
cheloidi
(cicatrici
deturpanti)
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Difetti della
cicatrizzazione
ulcere
Deiscenza (riapertura
spontanea di una ferita
precedentemente suturata)
Eccessiva
cicatrizzazione
cheloidi
contratture
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Rigenerazione epatica
Le cellule coinvolte nella rigenerazione epatica sono di tre tipi:
– Epatociti maturi che vanno incontro a cicli proliferativi limitati
– Cellule progenitrici duttali che possono differenziarsi in epatociti o cellule
biliari
– Cellule staminali periduttali, molto rare ma pluripotenti con alto potenziale
differenziativo
– La rigenerazione epatica è attivata principalmente da TNF-a che induce
l’espressione di IL-6 che attiva STAT3 seguendo la via di NfkB con
induzione di geni che codificano per prodotti coinvolti nell’attivazione del
ciclo cellulare (c-jun, c-fos, c-myc) e di geni anti-apoptotici (BclXL).
Altri fattori di crescita, come HGF (hepatocytes growth factor) inducono
l’espressione di geni che attivano il ciclo cellulare e blocco dell’apoptosi.
Nel casi di danno ridotto la riparazione è caratterizzata da ripresa della
funzionalità d’organo, altrimenti si ha reintegrazione connettivale con
FIBROSI EPATICA, che puo’ compromettere la funzionalità dell’organo
con evoluzione verso la CIRROSI EPATICA
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CIRROSI EPATICA
CIRROSI A LIVELLO MACROSCOPICO E MICROSCOPICO
Fegato cirrotico
Fegato normale
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Le cellule del Kupffer secernono citochine che attivano le cellule stellate le quali
possono differenziarsi in miofibroblasti deponendo i componenti della matrice
extracellulare (collagene, ecc..) diventando responsabili del processo di fibrosi
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FEBBRE
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Meccanismi di termoregolazione
La temperatura corporea dell’uomo è mantenuta in
condizioni fisiologiche entro livelli costanti (37 °C±1),
mediante un sistema di termoregolazione che conprende
diversi meccanismi fra cui i sensori di temperatura centrali
e periferici, un centro neuronale regolatorio ed effettori
che attraverso reazioni chimico-fisiche sono in grado di
variare i livelli della temperatura corporea.
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I sensori rilevano le informazioni derivanti dalla periferia corporea
(terminazione nervose) e dal sangue, le quali vengono percepite dai
neuroni ipotalamici (neuroni W) e da altri tipi di cellule attivando
risposta di termodispersione o termoproduzione. La
termodispersione avviene principalmente mediante evaporazione
(eliminazione di vapore acqueo mediante la respirazione) o la
sudorazione, mentre se l’ambiente esterno è freddo, l’ipotalamo
attiva una risposta che tende prima a conservare e poi a produrre
calore nei tessuti periferici.
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L’aumento di temperatura corporea si puo’ distinguere in due
processi: ipertermia e febbre che differiscono in quanto nella
febbre si ha una alterazione del centro di termoregolazione,
mentre nell’ipertermia non si ha attivazione di questo centro.
L’ipertermia si verifica in condizioni di lavoro fisico eccessivo o
nel colpo di calore favorito da particolari condizioni climatiche
(caldo e umidità), farmaci (cocaina, LSD), che rendono difficile la
termodispersione, portando in alcune condizioni a temperature
corporee anche letali.
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La febbre caratteristica nei processi infiammatori è causata da
una diminuita termodispersione e dall’attivazione
dell’espressione di specifici geni (che sono coinvolti nel processo
di neotermogenesi) ed è indotta da fattori pirogeni endogeni
(citochine pirogene) e prostaglandine (PG). La diminuita
termodispersione (termoconservazione) è attuata mediante
vasocostrizione superficiale con vasodilatazione degli organi
interni, mentre la neotermogenesi avviene mediante aumento
del metabolismo di alcuni tessuti, fenomeni entrambi regolati
dall’ipotalamo stimolato dai pirogeni interni (IL-1, IL-6, TNF-a).
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PATOGENESI DELLA FEBBRE
I pirogeni attivano la sintesi di PGE2,
all’attivazione del nucleo sopraottico
e paraventricolare che rilascia peptidi
che attivano l ’ ipofisi ed i centri
vasomotori.
Ad
esempio
a
livello
dell ’ adenoipofisi si ha il rilascio
dell’ormone stimolante le tireotropine
(TSH), che agisce a livello tiroideo
stimolando la sintesi e rilascio di T3 e
T4. Quest’ultimi attivano le ATP-asi
ioniche
che
consumano
ATP
producendo calore, le termogenine I e
II che attivano produzione di calore e
la lipolisi e la glicolisi necessari a
riprodurre l’ATP.
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I pirogeni si possono suddividere in esogeni ed endogeni, i primi
sono principalmente le endotossine batteriche in grado di evocare la
risposta febbrile, mentre i secondi sono principalmente le citochine
pirogene e la PGE2 che direttamente o indirettamente agiscono a
livello ipotalamico mediante la stimolazione della sintesi di cAMP,
che permette un resettaggio del centro termoregolatore verso un
livello di temperatura maggiore. I pirogeni endogeni non sono solo
prodotti in presenza di endotossine, virus od altri parassiti, ma
anche quando si hanno danni endogeni come necrosi cellulare,
infarto, ictus, ecc..
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La febbre viene caratterizzata da dei profili termici qualitativi e
quantitativi (curva termica) che possono essere di valido aiuto nel
diagnosticare la causa dello stato febbrile.
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La curva termica si puo’ distinguere in tre fasi:
innalzamento, fastigio e defervescenza. La prima è
determinata dal rialzo termico con caratteristici brividi e
contrazioni muscolari, il fastigio si caratterizza per i valori
termici raggiunti (bassi, medi, alti, altissimi), la durata (ore,
giorni, anni) e per come vengono mantenuti (continui o
discontinui). La defervescenza indica la scomparsa della
febbre e puo’ essere rapida (per crisi) o lenta (per lisi).
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Fase del rialzo termico: sensazione di freddo, brividi, pallore
cutaneo con conseguente vasocostrizione (riduzione della
termodispersione).
Fase del fastigio: quando i centri termoregolatori si posiziona
a temperature maggiori di 37 °C, scompare la sensazione di
freddo e compare quella di calore. Si attiva con l’aumento di
PGE2 e si mantiene per tutto il periodo in cui si ha produzione
di PGE2 in eccesso.
Fase di defervescenza: sensazione di caldo ed abbassamento
della
temperatura,
con
riduzione
delle
citochine
infiammatorie e di conseguenza di PGE2. I centri
termoregolatori riportano lentamente (per crisi) o
velocemente (per lisi) il corpo a livelli di temperatura normale
attivando la sudorazione per facilitare l’abbassamento della
temperatura.
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Per quanto riguarda il trattamento dello stato febbrile si
utilizzano, quando necessario, antipiretici che agiscono
inibendo le cicloossigenasi (COX) che sono responsabili
della produzione di PGE2 come l’aspirina o altri farmaci
non steroidei, oppure farmaci steroidei (glucocorticoidi)
che inibiscono la fosfolipasi A2 responsabile del rilascio di
acido arachidonico necessario per la sintesi di PGE2.
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TIPI DI FEBBRE
Febbre continua: rialzo termico che si mantiene costante
durante i periodo di fastigio, classica nelle malattie infettive.
Febbre remittente: oscillazioni di temperatura durante il
periodo di fastigio, con variazioni non superiori ad 1 °C,
senza mai raggiungere la defervescenza. Tipica del tifo.
Febbre continua-remittente: aumenti di temperatura di 1°C
durante il periodo di fastigio senza mai raggiungere la
defervescenza.
Febbre intermittente: rialzi di temperatura seguiti da
temperatura normale con alternanza spesso regolare. Si
indica quotidiana quando il rialzo è mattutino per poi ridursi
durante la giornata.
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Il significato patologico della febbre
Aspetti positivi
Febbre = sintomo = indice di evolutività della malattia causale
Aumenta le difese dell’organismo, in particolare la produzione di heat shock
proteins (HSPs) dette anche chaperons, che proteggono proteine cellulari dal
danno
Aspetti negativi
L’ipertermia stessa  problemi di tolleranza (astenia + intensa, compl.
neurologiche, disidratazione…)
I pirogeni stessi possono indurre gravi complicanze generali = la sindrome
maligna
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Ipersensibilità
Tipo I
•Ipersensibilità Immediata o Anafilassi
Tipo II
•Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici
Tipo III
•Ipersensibilità mediata da immunocomplessi
Tipo IV
•Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata
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Le reazioni d’ipersensibilità sono definite come risposte del sistema immunitario
contro antigeni che sono di per se innocui ma che possono generare dei danni
attraverso le due vie del sistema immunitario (anticorpi o linfociti T effettori).
Questa risposta immunitaria permette di classificare le risposte d’ipersensibilità in
ANTICORPO-MEDIATA o CELLULO-MEDIATA.
Entrambe le risposte immunitarie non si verificano al primo contatto con l’antigene,
in quanto deve esserci una fase di sensibilizzazione che precede il manifestarsi
della reazione.
Un’altra caratteristica è che le reazioni anticorpo dipendenti tendono a svilupparsi
velocemente, in quanto gli anticorpi specifici (all ’ antigene) sono molecole
preformate ed immediatamente disponibili.
Quella di tipo IV, viene definita ritardata in quanto dipende dalla mobilizzazione
delle cellule che dopo essere state attivate richiedono circa 18-20 ore per
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raggiungere il numero sufficiente per contrastare
l’antigene
Quattro tipi di ipersensibilità
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Allergie ed Ipersensibilità
Le allergie sono delle reazioni d’ipersensibilità. Una risposta di IgE verso
antigeni innocui.
L’Ipersensibilità è una reazione immunitaria verso un antigene innocuo che
provoca un danno cellulare
Un antigene che causa allergia è detto allergene
Reazione immediata che avviene in soggetti geneticamente predisposti
pochi minuti dopo la seconda esposizione ad un antigene (allergene) e
coinvolge le IgE
Patologie:
•Asma
•Rinite allergica
•Eczema
•Orticaria
•Anafilassi
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Degranulazione dei Mastociti attivata dall’antigene (allergene): legame
tra FceR ed IgE
Le IgE sono prodotte dal
tessuto linfoide al primo
contatto con un allergene
Quando interviene una seconda
esposizione l’antigene si
combina con le IgE
precedentemente prodotte e
legate ai mastociti tramite la
regione Fc, provocando il rilascio
dei mediatori chimici contenuti.
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Ipersensibilità di tipo II o Citotossica
E’ una reazione mediata da anticorpi (IgG o IgM) che
legano antigeni di superficie delle cellule ospiti.
Risposta immunitaria verso alcuni farmaci (penicillina)
dove i farmaci si legano alle membrane cellulari,
normalmente dei macrofagi, e gli anticorpi provocano
la rimozione di queste cellule.
Apteni - sostanze capaci di rendere antigenica una
proteina innocua.
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Ipersensibilità di tipo II o
Citotossica
Bersagli comuni sono i Globuli Rossi e le Piastrine.
L ’ anticorpo complessato all ’ antigene si lega sulla superficie cellulare
fissando ed attivando il complemento.
L ’ attivazione del complemento porta alla lisi cellulare con conseguente
anemia emolitica nel caso dei globuli rossi ed emorragia nel caso delle
piastrine.
Altro esempio è la trasfusione di sangue incompatibile.
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Ipersensibilità di tipo III o da
immunocomplessi
E’ caratterizzata dalla formazione di
immunocomplessi che si formano in circolo od a
livello delle membrane basali dei vasi.
Gli immunocomplessi sono costituiti da antigene,
IgG o IgM e complemento.
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L’attivazione da parte degli IC del complemento comporta la formazione di C3a e
C5a che inducono il rilascio di sostanze vasoattive, aumento della permeabilità vasale
nelle prima fase (antigene in eccesso), nella fase successiva (equilibrio fra antigene e
IC) gli IC tendono a precipitare ed a essere fagocitati.
La vasculite consiste in accumulo sottoendoteliale a livello dell’aorta e dei vasi polmonari
di cellule mononucleate, necrosi della tonaca media (causata principalmente da neutrofili)
e distruzione della membrana elastica interna dei vasi a medio calibro (cuore).
La glomerulonefrite è caratterizzata da proliferazione di cellule endoteliali con
conseguente restringimento del lume capillare e depositi densi lungo la membrana basale.
Le lesioni flogistiche colpiscono i glomeruli con conseguente proteinuria, ematuria,
ipertensione, edema fino all’insufficienza renale.
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Ipersensibilità di tipo IV ritardata o cellulo-mediata
Richiede la presenza di Linfociti
T sensibilizzati (da qui il cellulomediata) ed un antigene.
Si manifesta dopo 24-48 ore
dalla stimolazione (da qui il
ritardata).
Viene provocata da alcuni batteri:
•Bacillo tubercolare,
•Brucella,
•Virus (morbillo e parotite),
•Funghi
•Punture d’insetto,
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•Sostanze chimiche e
farmacologiche.
Alla base della reazione di tipo IV c’è una reazione tra antigene, linfociti
T sensibilizzati all’antigene e macrofagi
L ’ antigene reagisce con un linfocita sensibilizzato stimolando la
produzione di citochine (linfochine) che:
•Richiamano monociti e macrofagi,
•Li trattengono nel sito interessato,
•Li attivano.
I Macrofagi attivati, rilasciano enzimi lisosomiali e monochine (citochine)
che causano:
•la distruzione del tessuto,
•infiammazione
•ulteriore richiamo di macrofagi.
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