Transcript Infiammazione cronica

Metaboliti dell’acido arachidonico
Quando le cellule sono attivate da stimoli di varia natura, i lipidi presenti sulla membrana
plasmatica sono rimodellati per generare mediatori lipidici che fungono da segnali
intracellulari o extracellulari influenzando diversi processi biologici , fra cui
l’infiammazione.
Questi lipidi formati, definiti AUTACOIDI, sono ormoni che svolgono la loro funzione a
livello locale (autocrina o paracrina).
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Metaboliti dell’acido arachidonico
L’acido arachidonico (AA) è un grasso polinsaturo a 20 atomi di carbonio che
deriva da fonti alimentari o dalla conversione dell’acido linoleico.
L’acido arachidonico non si trova libero nelle cellule, ma è normalmente
esterificato nei fosfolipidi di membrana.
Viene rilasciato da questi ultimi, attraverso l’azione di fosfolipasi cellulari, le
quali possono essere attivate da stimoli chimici, fisici, meccanici o altri
mediatori (C5a).
Metaboliti dell’acido arachidonico
•
•
I mediatori dell’acido arachidonico vengono denominati EICOSANOIDI, si legano a
recettori accoppiati alle proteine G e mediano ogni fase della risposta infiammatoria.
Sono sintetizzati da due importanti classi di enzimi:
– 1) ciclossigenasi: da cui si ottengono prostaglandine e trombossani
– 2) lipossigenasi da cui si ottengono leucotrieni e lipossine
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Ciclossigenasi
La via ciclossigenasica è mediata da due diversi enzimi (COX-1 e COX-2).
La COX-1 è espressa costitutivamente, la COX-2 è inducibile.
Entrambe le vie portano alla produzione di PROSTAGLANDINE (PG).
Le prostaglandine sono codificate con il suffisso PG, una lettera (PGD, PGE,..)
e da un numero che indica il numero di doppi legame del composto (PGE2).
Le prostaglandine sono coinvolte anche nel meccanismo del dolore e della febbre
durante il processo d’infezione.
La prostaglandina PGE2 è iperalgesica in quanto rende la cute ipersensibile agli
stimoli dolorosi.
La prostaglandina PGI2 è il principale metabolita della via ciclossigenasica nei
mastociti, causando vasodilatazione ed aumento della permeabilità delle venule
potenziando cosi’ la formazione dell’edema.
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TERAPIA ANTINFIAMMATORIA
Inibitori ad ampio spettro: Comprendono i glucocorticoidi che sono potenti antinfiammatori
che inibiscono la trascrizione della COX-2, fosfolipasi A2, citochine (IL-1, TNF) e NOS.
I glucocorticoidi inoltre stimolano la trascrizione di geni che codificano per proteine
antinfiammatorie, come la LIPOCORTINA 1 che inibisce il rilascio di AA dai fosfolipidi di
membrana.
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VIA LIPOSSIGENASICA
I metaboliti iniziali sono prodotti da tre diversi lipossigenasi:
1) La 5-lipossigenasi, presente nei neutrofili che porta alla produzione di 5-HETE, che è
un’agente chemiotattico per i neutrofili e viene convertito in una famiglia di composti detti
LEUCOTRIENI.
La loro funzione è quella di facilitare l’adesione e l’aggregazione dei leucociti, la generazione
di radiacali liberi dell’O2, il rilascio di enzimi lisosomiali vasocostrizione e broncospasmo.
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Legandosi a specifici recettori i LT
promuovono l’accumolo e le funzioni di tutte
le classi di leucociti.
Queste risposte sono importanti in diversi
tipi di patologie (asma,
cardiovascolari, tumori, ecc..).
Il LT stimolano la crescita delle CD34+
pluripotent hematopoietic stem-cell
progenitors e la loro migrazione nel plasma.
LT incrementano l’espressione delle
molecole d’adesione e promuovono la
motilità cellulare.
Mediante LTB-receptor 1 (BLT1), LTB4
recluta i mastociti, neutrofili, e cellule T
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Le lipossine derivano da meccanismi di sintesi transcellulare, cioe’ la loro
produzione coinvolge due tipi celluari.
I neutrofili producono intermedi della sintesi di lipossine che vengono poi
convertite in lipossine dalle piastrine.
Le lipossine, inibiscono il reclutamento dei leucociti e delle componenti
cellulari dell’infiammazione, inibendo la chemiotassi dei leucociti e
l’adesione. Questo suggerisce che le lipossine siano dei regolatori negativi
dell’azione dei leucotrieni e quindi coinvolti nel processo di risoluzione
dell’infiammazione.
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OSSIDO NITRICO
L’ossido nitrico (NO) è un mediatore pleiotropico dell’infiammazione e fu
inizialmente scoperto come un fattore rilasciato dalle cellule endoteliali che
causa vasodilatazione, rilassando la muscolatura liscia dei vasi e vene.
NO è un gas solubile prodotto dall’enzima nitrico sintetasi (NOS) a partire da Larginina. Vi sono tre tipi di NOS: endoteliale (eNOS), neuronale (nNOS) e
inducibile (iNOS). I primi due sono espressi costitutivamente a bassi livelli e
possono essere attivati rapidamente da un aumento degli ioni Ca2+ intracellulari,
provocando una rapida produzione di NO, iNOS viene invece indotto quando i
macrofagi e altre cellule sono attivate da citochine (TNF).
NO agisce a livello paracrino sulle cellule bersaglio attraverso l’induzione di
GMP (guanosin-monofosfato) ciclico che a sua volta da inizio a una serie di
eventi intracellulari che generano rilassamento muscolare a livello dei vasi.
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OSSIDO NITRICO
• Inoltre NO riduce l’aggregazione e l’adesione inibendo alcune caratteristiche
dell’infiammazione indotta dai mastociti e funge da regolatore endogeno del
reclutamento dei leucociti.
• Quindi NO rappresenta un meccanismo endogeno compensatorio che riduce la
risposta infiammatoria.
• Inoltre NO ed i suoi derivati sono microbicidi, quindi NO è anche un mediatore
nella risposta dell’ospite alle infezioni.
• Infatti:
– Le specie reattive che derivano da NO hanno attività antimicrobiche
– Interazioni fra NO e specie reattive dell’O2 producono metaboliti
antimicrobici
– La produzione di NO aumenta durante la risposta dell’ospite alle infezioni
– L’inattivazione del gene per la nitrico sintetasi facilita la replicazione
microbica
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Nitric Oxide (NO)
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CITOCHINE INFIAMMATORIE
Con il termine citochine s’intendono mediatori polipeptidici non antigene-specifici, che
funzionano come segnali di comunicazione intercellulari (cellule del sistema immunitario vs.
organi e tessuti).
Le citochine sono prodotte da diversi tipi di cellule e svolgono la loro azione a breve
distanza, con azioni in parte simile fra citochine diverse (es. IL-1 e TNF), con effetto
pleiotropico.
Le citochine possono essere suddivise in base al loro ruolo funzionale in:
emopoietiche
dell’immunità specifica
infiammatorie primarie
anti-infiammatorie ed immunosoppressive
infiammatorie secondarie (le chemochine)
LE CITOCHINE INFIAMMATORIE PRIMARIE SONO : IL-1, TNF e IL-6
IL-1 e TNF attivano l’intera cascata dei mediatori dell’infiammazione, mentre IL-6 si
definisce anche secondaria perché agisce soprattutto nello stimolare la produzione di
proteine di fase acuta, responsabili dell’amplificazione dei meccanismi dell’immunità
innata.
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Proprietà generali delle citochine
Le citochine, non sono generalmente immagazzinate come molecole preformate all’interno
delle cellule, ma la loro sintesi è attivata dalla trascrizione dei loro geni. Le citochine
svolgono un’azione biologica sia autocrina che paracrina, legandosi, con alta affinità, a
specifici recettori di membrana.
L ’ espressione dei recettori per le
citochine è regolata da segnali
esterni,
risposta
inducendo
delle
esprimono,
alle
un
cellule
maggiore
che
citochine.
li
Ad
esempio la stimolazione dei linfociti
B e T agli antigeni induce un
aumento
dell ’ espressione
recettori per le citochine.
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dei
CITOCHINE INFIAMMATORIE
Le due citochine principalmente studiate nel processo infiammatorio sono il TNF (tumor
necrosis factor) e IL-1 (interleuchina-1), che sono prodotte nei macrofagi attivati.
La secrezione di TNF e IL-1 puo’ essere stimolata da lesioni, endotossine e vari stimoli
infiammatori.
La loro azione nell’infiammazione riguarda gli effetti sull’endotelio (inducendo la
produzione di molecole d’adesione), sui leucociti e fibroblasti (stimolando la sintesi di
mediatori dell’infiammazione (PG e NO), chemochine) e l’induzione della reazione
sistemica di fase acuta.
La risposta sistemica di IL-1 e TNF agisce attraverso l’induzione di IL-6, che induce la
sintesi di proteine di fase acuta, amplificando a livello sistemico l’immunità innata e la
rigenerazione (o riparazione) tissutale.
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Classificazione delle citochine in base al ruolo funzionale
Mediatori che regolano l’immunità innata: sono prodotti principalmente dai
fagociti mononucleati in risposta ad agenti infettivi come prodotti virali,
molecole batteriche, RNA a doppio filamento o dai macrofagi attivati dai
linfociti T antigene-stimolati. Molte di queste citochine agiscono sulle cellule
endoteliali e sui leucociti inducendo le prime risposte infiammatorie.
Mediatori e regolatori dell ’ immunità adattativa: sono citochine prodotte
principalmente dai linfociti T in risposta a specifici antigeni e regolano la
crescita e differenziamento di varie popolazioni linfocitarie o reclutano e
attivano altre cellule effettrici specializzate come neutrofili e eosinofili che
possono eliminare gli antigeni.
Stimolatori dell’ematopoiesi: stimolano la crescita ed il differenziamento di
leucociti immaturi e sono prodotte dalle cellule stromali del midollo osseo.
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La regolazione negativa dell’azione delle
citochine è svolta da citochine antiinfiammatorie, come IL-10 e TGF-b, prodotti
dai monociti-macrofagi .
Un’altra regolazione negativa è indotta dalla
produzione di ACTH da parte
dell’ipofisi, indotta da fattori ipotalamici
stimolati da IL-1 e TGF (feedback
negativo). ACTH stimola il rilascio di
glucocorticoidi da parte del surrene, i
quali inibiscono la produzione di IL-1 .
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IL-1 and TNF
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IL-1(a /b/a)
IL-1 a –IL-1b sono molecole, codificate da geni distinti, con il 20% di omologia di sequenza
aminoacidica ma con attività funzionale simile. La produzione di IL-1 è indottta da stimoli
proinfiammatori , in particolare dai ligandi dei Toll e da se stessa o da TNF. La famiglia IL-1
comprende anche la IL-1a, che è prodotta dalle stesse cellule che producono IL-1 ma ha un
ruolo inibitorio. IL-1a si lega allo stesso recettore di IL-1 ma non attiva la trasduzione del
segnale.
Un altro meccanismio inibitorio è dato dalla presenza di un falso recettore (decoy receptor)
che ha affinità di legame per IL-1 ma non trasduce per segnali intracellulari.
• Interleuchina 1
• La fonte cellulare principale di IL-1 sono i fagociti mononucleati che la
rilasciano dopo stimolazione da parte di LPS (LIPOPOLISSACARIDI DELLA
PARETE BATTERICA) o di altre citochine (come il TNF). Inoltre IL-1 è prodotta
da altre cellule come neutrofili, cellule epiteliali (cheratinociti) e cellule
endoteliali.
IL-1 viene secreta come molecola di 33kD (IL-1a) e può agire come forma intera o
come sottoprodotto di 18 kD, agendo tutte e due le forme sullo stesso recettore.
IL-1b, la seconda forma di IL-1 diventa attiva dopo taglio da parte dell’enzima IL1b-converting enzyme (ICE).
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TNF
Il TNF è il principale mediatore della risposta infiammatoria ai batteri gram-
negativi ed ad altri microbi, soprattutto rilasciato in risposta a endotossine
batteriche (LPS) ed è responsabile delle complicazioni a livello sistemico
causate da diversi tipi d’infezioni.
Il TNF (denominato TNFa) è principalmente prodotto dai fagociti mononucleati
attivati, anche se viene secreto anche da cellule NK, linfociti T Antigene-stimolati
e mastociti.
Il TNF viene prodotto come proteina di membrana non glicosilata con un
dominio amino terminale intracellulare e un largo dominio carbossi-terminale
extracellulare.
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La forma di membrana viene poi tagliata da una
metalloproteasi di membrana e rilasciato come
polipeptide di 17kD che formano poi un omotrimero
di 51kD che costituisce la forma attiva del TNF. Il
TNF secreto assume una forma a piramide la cui
base ha affinità per il recettore, in maniera tale che
ogni molecola di TNF attivo possa legare tre
recettori contemporaneamente.
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• Funzioni biologiche
• La funzione principale del TNF è quella di stimolare il reclutamento di
neutrofili e monociti nel sito infiammatorio, ma il TNF media anche diversi
effetti sia sui leucociti che sulle cellule endoteliali.
• A livello delle cellule endoteliali il TNF stimola l’espressione delle molecole
d’adesione, come le selectine E e le immunoglobuline, inoltre stimola il
rilascio di chemochine sia nelle endoteliali che nei macrofagi.
• Induce la secrezione di IL-1 nei fagociti mononucleati, la quale agisce poi in
modo simile al TNF.
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I recettori per il TNF sono di due tipi, TNFRI o p55 (55kD) il TNFRII o p75 (75kD), presenti in
quasi tutte le cellule. Il TNFRII attivato recluta, a livello citoplasmatico una proteina
adattatrice denominata TRAF, con conseguente attivazione del pathway NF-kB e della
proteina d’attivazione 1 (AP-1), mentre l’attivazione del TNFRI porta al reclutamento di
proteine adattatrici che attivano il pathway estrinseco
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• RILASCIO ECCESSIVO DI TNF
• induzione del meccanismo della febbre a livello ipotalamico, mediante
stimolazione della produzione di prostaglandine
• agisce a livello degli epatociti, stimolando la sintesi ed il rilascio di proteine
sieriche (proteina amiloide A e fibrinogeno), inducendo la risposta
infiammatoria di fase acuta.
• Produzione prolungata di TNF induce cachessia, mediante soppressione della
sensazione d’appetito e riduzione della sintesi di lipasi (enzimi responsabili del
rilascio di lipoproteine, necessarie al metabolismo tissutale).
• TNF causa trombosi intravascolari, riducendo le proprietà anticoagulanti
dell’endotelio mediante lo stimolo di fattori coagulanti ed inibizione di fattori
anticoagulanti.
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IL-6
IL-6 interagisce con un recettore costituito da due catene, la catena gp130 che è
comune ad altre citochine ed una catena IL-6R che è specifica per IL-6.
IL-6R è in grado di creare un complesso attivo (in forma solubile o legato alla
membrana), dopo legame a IL-6, con il gp130, permettendo anche alle cellule che
non possiedono Il-6R di rispondere a IL-6.
Questo sistema permette , ad esempio, alle cellule endoteliali che non esprimono IL6R di rispondere a IL-6, che stimola la produzione di molecole d’adesione e
chemochine.
Il complesso IL-6R/IL-6/gp130 attiva una cascata intracellulare che attiva una
tirosin-chinasi (JAK) che fosfoforila il recettore. In forma fosforilata, IL-6R/IL6/gp130 attira dei fattori trascrizionali (STAT) che vengono a loro volta fosforilati
e sotto forma di eterodimeri migrano nel nucleo.
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Interferone di tipo I (IFN)
Media la risposta immunitaria innata contro infezioni virali ed in particolare
viene sintetizzato in presenza di RNA a doppio filamento, ed è composto da
due proteine IFN-a INF-b prodotti da due geni distinti. Legano lo stesso tipo
di recettore, attivando una serie di risposte (attraverso il pathway
JAK/STAT) che inducono:
blocco della replicazione virale, mediante stimolazione della sintesi di enzimi
(oligoadenilato sintetasi) che disturbano la replicazione virale incrementano
l’espressione di molecole MHC (complesso maggiore d’istocompatibilità) di
tipo I, che riconoscono antigeni virali e li presentano ai linfociti CD8+ che
uccidono le cellule infettate
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Interferone-g (IFN-g)
E’ prodotto dalle cellule NK, dai linfociti CD4+Th1 e dai CD8+ e svolge la sua
attività biologica legandosi a recettori che inducono l’attivazione di STAT1, il
quale induce la trascrizione di geni delle molecole MHC e di enzimi responsabili
della produzione di sostanze ad azione antimicrobica.
INF-g attiva i macrofagi
Promuove il differenziamento dei linfociti Th1 e inibisce la proliferazione delle
cellule Th2
Stimola la produzione di IgG da parte delle plasmacellule
Attiva i neutrofili
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Interleuchina 12 (IL-12)
E’ uno dei primi mediatori della risposta precoce dell’immunità innata ed induce
la risposta immunitaria cellula-mediata. La sua azione principale sulle cellule del
sistema immunitario riguarda l’induzione della produzione di INF-g da parte
delle cellule T.
IL-12 è presente in due forme di 35 e 40 kD (forma attiva) ed agisce attraverso un
recettore di membrana composto da catene b1 e b2, in cui la subunità b2 è
responsabile della trasmissione del segnale mediante il pathway JAK/STAT.
L’azione biologica della IL-12 consiste in:
stimolare la produzione di INF-g nei linfociti e nelle NK
stimolare la differenziazione dei linfociti T-helper CD4+ in Th1 (produttori di
INF-g) induce l’attivazione dei linfociti T CD8+ citolitici
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CITOCHINE ANTI-INFIAMMATORIE
• Interleuchina 10 (IL-10)
• Inibisce l’azione dei macrofagi attivati, controllando cosi’ la risposta
infiammatoria cellula-mediata
• Inibisce la produzione di IL-12
• Inibisce l’espressione delle molecole MHC di tipo II, inibendo cosi’
l’attivazione dei linfociti T e inducendo la terminazione della risposta cellulamediata
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• TGF-b
• Inibisce la proliferazione e l’attivazione dei
linfociti e di altri leucociti ed è prodotto, dalle
cellule T-antigene stimolate e dai fagociti, come
precursore ed attivato da taglio proteolitico.
• Inoltre TGF-b stimola la produzione di IgA
(necessarie per l’immunità delle mucose),
stimola la sintesi di proteine della matrice
extracellulare (collagene), di metalloproteasi e
d’integrine
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RISPOSTA POLARIZZANTE
Quando l’agente lesivo comporta una risposta immunitaria specifica si ha la presenza di
linfociti che producono citochine con conseguente attivazione dei macrofagi.
L ’ interazione dei macrofagi con linfociti T Helper di tipo 1 o 2 comporta una
polarizzazione della risposta.
RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 1:
Presenza di linfociti Th1 che secernono INFg che agisce su diversi tipi di popolazioni
cellulari stimolando il reclutamento, a livello citoplasmatico, di due protein chinasi JAK1 e
JAK2 che fosforilano il fattore trascrizionale STAT1.
STAT1 attiva la trascrizione di molti geni coinvolti nella :
-attivazione macrofagica (induzione di recettori di membrana di tipo opsoninico)
- induzione del gene della NADPH ossidasi, responsabile della produzione di ROI
-Induzione del gene della Nitrico sintasi (iNOS)
-Induzione del gene di IL-1, IL-6 e TNF
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RISPOSTA POLARIZZANTE DI TIPO 2
In particolare nelle risposte infiammatorie di tipo allergico, la presenza di linfociti di tipo
Th2 è dominante, con conseguente secrezione di IL-4,
IL-13, IL-5. Queste citochine attivano le protein chinasi JAK1 e JAK3 che fosforilano il
fattore trascrizionale STAT6.
STAT6 oltre ad attivare geni coinvolti con le proprietà delle IL-4 e IL-13 inducono i Th2 ,
inibiscono IFN-g, determinano la produzione di IgE, la sintesi del decoy receptor per IL-1 e
l’induzione di recettori per il mannosio e scavenger (recettori non opsoninici)
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ESITI
DELL’INFIAMMAZIONE
ACUTA
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Esiti dell’infiammazione acuta
1) Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato
2) Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi)
3) Infiammazione cronica
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Completa risoluzione: rappresenta l’esito normale quando il danno è limitato
Tutte le reazioni infiammatorie, una volta neutralizzata la causa dell’infiammazione,
dovrebbero riportare l’organismo allo stato normale. La risoluzione consiste nella
neutralizzazione o nella perdità dell’attività dei mediatori, con il ripristino della normale
permeabilità vascolare, la cessazione dell’infiltrazione leucocitaria, la morte dei neutrofili e
la rimozione del liquido e proteine dalla sede del danno.
Guarigione tramite sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi).
Avviene dopo un danno tissutale di notevole entità, quando la lesione infiammatoria
colpisce i tessuti che non sono in grado di rigenerare o quando vi è un’essudato ricco in
fibrina. In molte infezioni si ha la formazione di pus (infiltrato di neutrofili e liquefazione
dei tessuti). Il tessuto distrutto è poi riassorbito e sostituito da fibrosi.
Progressione della risposta tissutale verso l’infiammazione cronica
L’infiammazione cronica puo’ seguire quella acuta, oppure la risposta infiammatoria puo’
definirsi cronica fin dall’inizio. La transizione da acuta a cronica avviene quando la risposta
infiammatoria non puo’ essere risolta.
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Tipi morfologici dell’infiammazione acuta
Si riconoscono diversi tipi d’infiammazione che presentano
morfologia e manifestazioni cliniche diverse in base all’entità della
reazione ed al tessuto in cui si manifesta.
Infiammazione sierosa: caratterizzata dalla fuoriuscita di liquido a
scarso contenuto proteico che a seconda della sede di lesione deriva
dal plasma o dalle secrezioni delle cellule mesoteliali che rivestono
le cavità (pericardio, pleura o peritoneo). Il liquido fuoriuscito viene
denominato versamento.
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Infiammazione fibrinosa: in presenza di lesioni piu’ gravi con
fuoriuscita di proteine e fibrinogeno, dalle lesioni dei vasi, si forma
fibrina che viene depositata nello spazio extracellulare. Gli essudati
fibrinosi possono essere asportati per fibrinolisi ed asportazione di
altri detriti da parte dei macrofagi. Quando la fibrina non puo’
essere rimossa essa puo’ stimolare l’accrescimento di fibroblasti e
vasi sanguigni, portando quindi alla formazione di cicatrici.
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Infiammazione suppurativa o purulenta: produzione di grandi
quantità di pus costituito da neutrofili, cellule necrotiche e
liquido. Gli ascessi, ad esempio, sono raccolte localizzate di
tessuto infiammatorio purulento.
Ulcere: lesione locale della superficie di un organo o tessuto,
prodotta dall’eliminazione (distacco) di tessuto infiammatorio
necrotico. L’ulcerazione si verifica quando la necrosi tissutale e
l’infiammazione ad essa conseguente sono localizzate in
prossimità o sulla superficie del tessuto.
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Infiammazione cronica
L’infiammazione cronica è considerata una infiammazione di durata prolungata in
cui procedono contemporeanamente l’infiammazione attiva, la distruzione del
tessuto ed i tentativi di riparazione.
Spesso ha un’esordio insidioso, in quanto si manifesta come una risposta debole,
persistente e spesso asintomatica (artrite reumatoide, aterosclerosi, tubercolosi e
patologie polmonari croniche).
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Cause dell’infiammazione cronica
Infezioni persistenti: agenti virali, batterici o funginei che sono dotati di bassa
tossicità ed evocano una risposta immunitaria detta ipersensibiltà ritardata.
Prolungate esposizioni ad agenti potenzialmente tossici, esogeni ed endogeni:
inalazione di materiale inorganico che genera malattie infiammatorie, ad esempio
il silicio che provoca la silicosi (infiammazione cronica bronchiale)
Autoimmunità: reazioni autoimmunitarie contro i tessuti dell’individuo stesso, che
BRONCOPOLM. TUBERCOLARE
portano a malattie autoimmuni.
TUBERCOLOSI
micobatteri
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T) granuloma tubercolare
B) bronchi invasi da macrofagi
Infiammazione cronica
L’accumolo di macrofagi nell’infiammazione cronica è mediato da:
Reclutamento di monociti dal circolo: che derivano dall’attivazione delle
molecole d’adesione e da fattori chemiotattici
Proliferazione locale di macrofagi: avviene dopo la loro migrazione dal torrente
sanguigno. E’ un processo predominante in alcune infiammazioni croniche.
Immobilizzazione dei macrofagi: causata da citochine e lipidi ossidati
I prodotti, dei macrofagi attivati, servono ad eliminare gli agenti lesivi ed a iniziare i processi
riparativi, ma sono anche responsabili del danno tissutale.
Infatti la distruzione del tessuto è uno dei segni caratteristici dell’infiammazione cronica
Riparazione del tessuto attraverso sostituzione con tessuto connettivo che si realizza con
proliferazione di piccoli vasi e fibrosi.
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Infiammazione granulomatosa
Formazione di granulomi quando l’agente lesivo agisce in modo localizzato formando un
nodulo di tessuto infiammatorio ben circoscritto. Il nodulo è formato dal materiale inerte non
eliminabile dal sistema dei fagociti e non immunogenico. Quindi si ha assenza di risposta
immunitaria specifica, ma una reazione fibrosa che tende ad isolare l’agente lesivo.
Risposta immunitaria specifica puo’ risolvere la causa, quindi si forma un infiltrato
linfocitario caratteristico di questa forma di granuloma, fino ad eradicazione dell’agente
lesivo.
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FEBBRE
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Meccanismi di termoregolazione
La temperatura corporea dell’uomo è mantenuta in
condizioni fisiologiche entro livelli costanti (37 °C±1),
mediante un sistema di termoregolazione che conprende
diversi meccanismi fra cui i sensori di temperatura centrali
e periferici, un centro neuronale regolatorio ed effettori
che attraverso reazioni chimico-fisiche sono in grado di
variare i livelli della temperatura corporea.
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I sensori rilevano le informazioni derivanti dalla periferia corporea
(terminazione nervose) e dal sangue, le quali vengono percepite dai
neuroni ipotalamici (neuroni W) e da altri tipi di cellule attivando
risposta di termodispersione o termoproduzione. La
termodispersione avviene principalmente mediante evaporazione
(eliminazione di vapore acqueo mediante la respirazione) o la
sudorazione, mentre se l’ambiente esterno è freddo, l’ipotalamo
attiva una risposta che tende prima a conservare e poi a produrre
calore nei tessuti periferici.
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L’aumento di temperatura corporea si puo’ distinguere in due
processi: ipertermia e febbre che differiscono in quanto nella
febbre si ha una alterazione del centro di termoregolazione,
mentre nell’ipertermia non si ha attivazione di questo centro.
L’ipertermia si verifica in condizioni di lavoro fisico eccessivo o
nel colpo di calore favorito da particolari condizioni climatiche
(caldo e umidità), farmaci (cocaina, LSD), che rendono difficile la
termodispersione, portando in alcune condizioni a temperature
corporee anche letali.
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La febbre caratteristica nei processi infiammatori è causata da
una diminuita termodispersione e dall’attivazione
dell’espressione di specifici geni (che sono coinvolti nel processo
di neotermogenesi) ed è indotta da fattori pirogeni endogeni
(citochine pirogene) e prostaglandine (PG). La diminuita
termodispersione (termoconservazione) è attuata mediante
vasocostrizione superficiale con vasodilatazione degli organi
interni, mentre la neotermogenesi avviene mediante aumento
del metabolismo di alcuni tessuti, fenomeni entrambi regolati
dall’ipotalamo stimolato dai pirogeni interni (IL-1, IL-6, TNF-a).
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PATOGENESI DELLA FEBBRE
I pirogeni attivano la sintesi di PGE2,
all’attivazione del nucleo sopraottico
e paraventricolare che rilascia peptidi
che attivano l ’ ipofisi ed i centri
vasomotori.
Ad
esempio
a
livello
dell ’ adenoipofisi si ha il rilascio
dell’ormone stimolante le tireotropine
(TSH), che agisce a livello tiroideo
stimolando la sintesi e rilascio di T3 e
T4. Quest’ultimi attivano le ATP-asi
ioniche
che
consumano
ATP
producendo calore, le termogenine I e
II che attivano produzione di calore e
la lipolisi e la glicolisi necessari a
riprodurre l’ATP.
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I pirogeni si possono suddividere in esogeni ed endogeni, i primi
sono principalmente le endotossine batteriche in grado di evocare la
risposta febbrile, mentre i secondi sono principalmente le citochine
pirogene e la PGE2 che direttamente o indirettamente agiscono a
livello ipotalamico mediante la stimolazione della sintesi di cAMP,
che permette un resettaggio del centro termoregolatore verso un
livello di temperatura maggiore. I pirogeni endogeni non sono solo
prodotti in presenza di endotossine, virus od altri parassiti, ma
anche quando si hanno danni endogeni come necrosi cellulare,
infarto, ictus, ecc..
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La febbre viene caratterizzata da dei profili termici qualitativi e
quantitativi (curva termica) che possono essere di valido aiuto nel
diagnosticare la causa dello stato febbrile.
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La curva termica si puo’ distinguere in tre fasi:
innalzamento, fastigio e defervescenza. La prima è
determinata dal rialzo termico con caratteristici brividi e
contrazioni muscolari, il fastigio si caratterizza per i valori
termici raggiunti (bassi, medi, alti, altissimi), la durata (ore,
giorni, anni) e per come vengono mantenuti (continui o
discontinui). La defervescenza indica la scomparsa della
febbre e puo’ essere rapida (per crisi) o lenta (per lisi).
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Fase del rialzo termico: sensazione di freddo, brividi, pallore
cutaneo con conseguente vasocostrizione (riduzione della
termodispersione).
Fase del fastigio: quando i centri termoregolatori si posiziona
a temperature maggiori di 37 °C, scompare la sensazione di
freddo e compare quella di calore. Si attiva con l’aumento di
PGE2 e si mantiene per tutto il periodo in cui si ha produzione
di PGE2 in eccesso.
Fase di defervescenza: sensazione di caldo ed abbassamento
della
temperatura,
con
riduzione
delle
citochine
infiammatorie e di conseguenza di PGE2. I centri
termoregolatori riportano lentamente (per crisi) o
velocemente (per lisi) il corpo a livelli di temperatura normale
attivando la sudorazione per facilitare l’abbassamento della
temperatura.
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Per quanto riguarda il trattamento dello stato febbrile si
utilizzano, quando necessario, antipiretici che agiscono
inibendo le cicloossigenasi (COX) che sono responsabili
della produzione di PGE2 come l’aspirina o altri farmaci
non steroidei, oppure farmaci steroidei (glucocorticoidi)
che inibiscono la fosfolipasi A2 responsabile del rilascio di
acido arachidonico necessario per la sintesi di PGE2.
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TIPI DI FEBBRE
Febbre continua: rialzo termico che si mantiene costante
durante i periodo di fastigio, classica nelle malattie infettive.
Febbre remittente: oscillazioni di temperatura durante il
periodo di fastigio, con variazioni non superiori ad 1 °C,
senza mai raggiungere la defervescenza. Tipica del tifo.
Febbre continua-remittente: aumenti di temperatura di 1°C
durante il periodo di fastigio senza mai raggiungere la
defervescenza.
Febbre intermittente: rialzi di temperatura seguiti da
temperatura normale con alternanza spesso regolare. Si
indica quotidiana quando il rialzo è mattutino per poi ridursi
durante la giornata.
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Il significato patologico della febbre
Aspetti positivi
Febbre = sintomo = indice di evolutività della malattia causale
Aumenta le difese dell’organismo, in particolare la produzione di heat shock
proteins (HSPs) dette anche chaperons, che proteggono proteine cellulari dal
danno
Aspetti negativi
L’ipertermia stessa  problemi di tolleranza (astenia + intensa, compl.
neurologiche, disidratazione…)
I pirogeni stessi possono indurre gravi complicanze generali = la sindrome
maligna
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Ipersensibilità
Tipo I
•Ipersensibilità Immediata o Anafilassi
Tipo II
•Ipersensibilità mediata da anticorpi citotossici
Tipo III
•Ipersensibilità mediata da immunocomplessi
Tipo IV
•Ipersensibilità di tipo ritardato o cellulo-mediata
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Le reazioni d’ipersensibilità sono definite come risposte del sistema immunitario
contro antigeni che sono di per se innocui ma che possono generare dei danni
attraverso le due vie del sistema immunitario (anticorpi o linfociti T effettori).
Questa risposta immunitaria permette di classificare le risposte d’ipersensibilità in
ANTICORPO-MEDIATA o CELLULO-MEDIATA.
Entrambe le risposte immunitarie non si verificano al primo contatto con l’antigene,
in quanto deve esserci una fase di sensibilizzazione che precede il manifestarsi
della reazione.
Un’altra caratteristica è che le reazioni anticorpo dipendenti tendono a svilupparsi
velocemente, in quanto gli anticorpi specifici (all ’ antigene) sono molecole
preformate ed immediatamente disponibili.
Quella di tipo IV, viene definita ritardata in quanto dipende dalla mobilizzazione
delle cellule che dopo essere state attivate richiedono circa 18-20 ore per
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raggiungere il numero sufficiente per contrastare
l’antigene
Quattro tipi di ipersensibilità
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Allergie ed Ipersensibilità
Le allergie sono delle reazioni d’ipersensibilità. Una risposta di IgE verso
antigeni innocui.
L’Ipersensibilità è una reazione immunitaria verso un antigene innocuo che
provoca un danno cellulare
Un antigene che causa allergia è detto allergene
Reazione immediata che avviene in soggetti geneticamente predisposti
pochi minuti dopo la seconda esposizione ad un antigene (allergene) e
coinvolge le IgE
Patologie:
•Asma
•Rinite allergica
•Eczema
•Orticaria
•Anafilassi
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Degranulazione dei Mastociti attivata dall’antigene (allergene): legame
tra FceR ed IgE
Le IgE sono prodotte dal
tessuto linfoide al primo
contatto con un allergene
Quando interviene una seconda
esposizione l’antigene si
combina con le IgE
precedentemente prodotte e
legate ai mastociti tramite la
regione Fc, provocando il rilascio
dei mediatori chimici contenuti.
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Ipersensibilità di tipo II o Citotossica
E’ una reazione mediata da anticorpi (IgG o IgM) che
legano antigeni di superficie delle cellule ospiti.
Risposta immunitaria verso alcuni farmaci (penicillina)
dove i farmaci si legano alle membrane cellulari,
normalmente dei macrofagi, e gli anticorpi provocano
la rimozione di queste cellule.
Apteni - sostanze capaci di rendere antigenica una
proteina innocua.
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Ipersensibilità di tipo II o
Citotossica
Bersagli comuni sono i Globuli Rossi e le Piastrine.
L ’ anticorpo complessato all ’ antigene si lega sulla superficie cellulare
fissando ed attivando il complemento.
L ’ attivazione del complemento porta alla lisi cellulare con conseguente
anemia emolitica nel caso dei globuli rossi ed emorragia nel caso delle
piastrine.
Altro esempio è la trasfusione di sangue incompatibile.
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Ipersensibilità di tipo III o da
immunocomplessi
E’ caratterizzata dalla formazione di
immunocomplessi che si formano in circolo od a
livello delle membrane basali dei vasi.
Gli immunocomplessi sono costituiti da antigene,
IgG o IgM e complemento.
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L’attivazione da parte degli IC del complemento comporta la formazione di C3a e
C5a che inducono il rilascio di sostanze vasoattive, aumento della permeabilità vasale
nelle prima fase (antigene in eccesso), nella fase successiva (equilibrio fra antigene e
IC) gli IC tendono a precipitare ed a essere fagocitati.
La vasculite consiste in accumulo sottoendoteliale a livello dell’aorta e dei vasi polmonari
di cellule mononucleate, necrosi della tonaca media (causata principalmente da neutrofili)
e distruzione della membrana elastica interna dei vasi a medio calibro (cuore).
La glomerulonefrite è caratterizzata da proliferazione di cellule endoteliali con
conseguente restringimento del lume capillare e depositi densi lungo la membrana basale.
Le lesioni flogistiche colpiscono i glomeruli con conseguente proteinuria, ematuria,
ipertensione, edema fino all’insufficienza renale.
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Ipersensibilità di tipo IV ritardata o cellulo-mediata
Richiede la presenza di Linfociti
T sensibilizzati (da qui il cellulomediata) ed un antigene.
Si manifesta dopo 24-48 ore
dalla stimolazione (da qui il
ritardata).
Viene provocata da alcuni batteri:
•Bacillo tubercolare,
•Brucella,
•Virus (morbillo e parotite),
•Funghi
•Punture d’insetto,
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•Sostanze chimiche e
farmacologiche.
Alla base della reazione di tipo IV c’è una reazione tra antigene, linfociti
T sensibilizzati all’antigene e macrofagi
L ’ antigene reagisce con un linfocita sensibilizzato stimolando la
produzione di citochine (linfochine) che:
•Richiamano monociti e macrofagi,
•Li trattengono nel sito interessato,
•Li attivano.
I Macrofagi attivati, rilasciano enzimi lisosomiali e monochine (citochine)
che causano:
•la distruzione del tessuto,
•infiammazione
•ulteriore richiamo di macrofagi.
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