Transcript File - Cours L3 Bichat 2012-2013

Cours 11
Conseil génétique
Génétique médicale
• Champ d’application vaste
• Maladies génétiques (> 6000) transspécialité
• « Généralistes des maladies rares »
• Aspect familial
• Pas (encore) de thérapeutiques spécifiques
• Anomalies du développement (>3000
syndromes)
• Malformations congénitales, même non
génétiques
• Handicap mental / déficience intellectuelle
• > 400 nouvelles affections / an
PCEM2 génétique clinique
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La spécialité de Génétique Médicale
• Génétique médicale
• Spécialité récente (1996)
• DES spécifique clinico-biologique dans la
flière médicale (env 20 places par an)
• Spécialité surtout hospitalière
• Génétique clinique: consultations
• Génétique moléculaire et chromosomique:
labo
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Les consultation de Génétique
• Consultations de Génétique
1.Pédiatrique/périnatal
2.Maladies de l’adulte (neurogénétique,…)
3.Oncogénétique
• Rôles
• Participation au diagnostic clinique (1 >> 2)
• Etude moléculaire et diagnostic différentiel
(1,2,3)
• Conseil génétique (1,2 >> 3)
• Etude des apparentés et diagnostic
présymptomatique (2,3 >> 1)
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Conseil génétique
• But
• évaluer le risque de survenue ou de récurrence
d'une maladie ou d'une malformation
• proposer les différentes solutions de prévention
• Démarche médicale originale
•
•
•
•
Un couple et non un individu
Concerne un enfant à venir
Le plus souvent : aucune thérapeutique
La prévention repose sur
• interruption de grossesse
• modes alternatifs de reproduction
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Conseil génétique
• Consultation médicale centrée sur la
survenue d'une maladie génétique ou d'une
malformation dans une famille
• Buts
• Etablir un diagnostic, en expliquer les causes,
l’histoire naturelle et la prise en charge
• Évaluer le rôle des facteurs génétiques et le
risque de récurrence
• Mettre en œuvre une stratégie de prévention
dans le respect
• des souhaits des parents
• et de leurs considérations personnelles, éthiques ou
philosophique
• Non-directif: information, pas « conseil »
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Déroulement
• Consultations longues (45 min ou 1 heure
min)
• Anamnèse + arbre généalogique
• Examen clinique des sujets atteints
• + photographie
• + examens biologiques/RX/… nécessaires
• Eventuellement: HDJ ou hospi
• Suivi ?
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Risques empiriques de base ds l’espèce humaine
• Pour un couple non consanguin sans
antécédents, en dehors de tout diagnostic
anténatal
• Risque d’avoir un enfant
• Porteur d’un retard mental : 3% (1/30)
• Porteur d’une malformation sérieuse: 3%
• (combiné: 4 à 5%)
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Arbre généalogique
Symboles
• Patient
Homme
• Sa fratrie
• Parents
• Leur fratrie
• Leur descendances (cousins)
• Grands-parents
• Et plus si nécessaire…
Femme
Sexe ?
Fausse-couche
Porteur sain (AR/XL)
• Attention
• Unions multiples
• Décès & Fausse-couches
• Fiabilité ???
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Décédé
Cas index
Malade
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9
Symboles spéciaux (suite)
1. Pas d’enfant
2. 2 mariages
3. Union
consanguine
4. Grossesse en
cours
5. Jumeaux
2
1
1. DZ
2. MZ
3
4
5.1
5.2
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Hérédité mendélienne : difficultés pratiques
• Déterminer un mode de transmission
• Difficile en pratique
• Familles très petites
• Souvent 1 seul cas  pas de conclusion possible
• Une même maladie peut avoir plusieurs
modes de transmission
•
•
•
•
Surdité : AD, AR, XLR, mitochondrial
Rétinite pigmentaire: AD, AR, XLR
Etc…
Soit
• En raison d’une hétérogénéité génétique
(plusieurs gènes)
• Pour un même gène, en fonction de la nature des
mutations et de leur effet
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La notion de risque
• Risque : aspect quantitatif
• Compréhension difficile par bcp de personnes
• ¼ vs 25% vs 3 contre 1
• Risque mendélien identique à chaque grossesse
• Nuancé par
• La pénétrance
• L’expressivité
• La sévérité
• Risque empirique/multifactoriel modulé par le
nombre d’enfants atteints/sains
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La notion de risque
• Aspect qualitatif
• Pour la plupart des parents, l’aspect quantitatif
du risque est moins important que l’aspect
qualitatif (sévérité)
• La sévérité “subjective” vécue (par le
malade ou ses apparentés) peut être très
différente de la sévérité “objective” du
médecin
• Echelle “pratique”
• Faible: < 5%
• Modéré: 5-10%
• Important : > 10%
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A la fin de la consultation de génétique
• Diagnostic OU NON
• Traitement
• Coordination ou orientation
• Suivi des patients & de la fratrie
• Suivi médical
• Mise à jour (y compris progrès biologiques)
• Suivi des familles
• translocations chromosomiques familiales
• Maladies AD et XLR (plusieurs générations)
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Contraintes règlementaires
• Tout test génétique (caryotype / étude
de l’ADN) est soumis à l’obligation de
consentement signé
• On ne peut pas faire de test génétique à
un mineur asymptomatique, sauf s’il y a
un bénéfice médical direct
(complication évitable à l’âge
pédiatrique)
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Contraintes règlementaires
• Si un contact est souhaité avec un
apparenté, il doit se faire par
l’intermédiaire des patients eux-mêmes
(obligation de leur signaler)
• Le diagnostic présymptomatique des
maladies à expression tardive de l’adulte
(cancer, démences préséniles,
chorée,…) se fait dans le cadre de
consultations multidisciplinaires
spécialisées
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Choix parental devant un risque
• Prendre le risque
• DPN
• DPI
• Pas de DPN
• Pas de risque
•
•
•
•
Abstention
Adoption
Don de gamète (sperme, ovocyte)
Don d’embryon
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Diagnostic prénatal : definition
• La loi du 29 juillet 1994
"Le diagnostic prénatal s'entend des
pratiques médicales ayant pour but de
détecter in utéro chez l'embryon ou le fœtus
une affection d'une particulière gravité. Il
doit être précédé d'une consultation
médicale de conseil génétique".(Article L
162-16 du CSP)
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Diagnostic prénatal
• Non invasif
• Non soumis à un consentement préalable
• Echographie
• Suivi de la grossesse normale
• Détection de malformations ou de pathologies
gravidiques
• Invasif
• Soumis à un consentement
• Nécessite un geste invasif
• Risque de mortalité foetale
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L ’échographie
• Le moyen de dépistage le plus efficace des
anomalies foetales
• Sans danger pour la grossesse (non invasif)
• Peut être répété plusieurs fois
• 1er trimestre: 11-14 semaines
• 2me trimestre: 20-22 semaines
• 3me trimestre: 30-32 semaines
• Renseigne sur :
• le bien-être du fœtus
• la croissance fœtale
• la présence de malformations majeures
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L ’échographie normale
19 semaines
11 semaines
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L ’échographie morphologique
Doigt surnuméraire
Omphalocoele (hernie ombilicale)
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L ’échographie morphologique : SNC
Encéphalocèle
Holoprosencéphalie
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IRM fœtale (>22 SA)
Hydrocéphalie
Hernie diaphragmatique
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DPN invasif
• Chronologiquement
• Trophoblaste
• Liquide amniotique
• Sang fœtal
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Prélèvement de liquide amniotique
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Villosités choriales
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Prélèvement de villosités choriales (1) :
transcervical
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Prélèvement de villosités choriales (2):
transabdominal
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Diagnostic prénatal chromosomique
prélèvement du TROPHOBLASTE
Cytotrophoblaste
Axe mésenchymateux
examen direct
culture
(intense activité mitogène
spontanée)
Double origine de la villosité
Dérive du trophoblaste
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Dérive de la masse
cellulaire centrale
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Cordocentèse (PSF)
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Comparaison des méthodes de DPN
Prélèvement
Choriocentèse
Amniocentèse
Cordocentèse
Nature
Villosités
trophoblastiques
Liquide amniotique
Sang foetal
Terme
11-13 SA
15-32 SA ou +
20-40 SA
Matériel
ADN fœtal
Caryo placentaire
ADN fœtal
Caryo fœtal
Liq amnio (bioch.)
ADN fœtal
Caryo fœtal
Sérum… foetal
Délais examen
cyto
Direct: 1 j
Culture : 1-2sem
Culture: 10 j-3 sem
Culture : 3 j
Risque fœtal
2-5% (technique + FCS) 0,5%
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2%
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Perspectives
• Cellules fœtales circulantes
• Passage constant de cellules fœtal ds le sang
matenel
• Réalité biologique
• Non fiable (pour le moment)
• ADN fœtal circulant
• Produit par la destruction des cellules fœtales
• Présent dès 7 SA
• Intérêt: détecter par PCR des séquences
absentes du génome maternel
• Sexe fœtal: SRY
• Groupe Rhésus D
• Mutation présente chez le père (expérimental)
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Diagnostic préimplantatoire
• Principe
• Fécondation in vitro
• Prélèvement d’un blastomère au stade morula
• Test génétique sur 1 cellule
• FISH
• ADN
• Réimplantation de l’embryon si indemne
• Lourd, complexe et cher
• Indications limitées à des problèmes
fréquents
• 3 centres en France
• Clamart, Strasbourg, Montpellier
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Interruption médicale de grossesse
• IVG
• Sur demande de la mère
• Sans restriction
• Jusque 14 semaines d’aménorrhée
• IMG
•
•
•
•
Sur demande de la mère
A toute époque (14 SA  terme)
Après avis d’un Centre Pluridisciplinaire de DPN
S’il existe une forte probabilité que l'enfant à
naître soit atteint d'une affection d'une
particulière gravité reconnue comme incurable
au moment du diagnostic
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