Transcript No Slide Title

ONKOGENETIKA
MONOKLONSKO
POREKLO TUMORA
PROTOONKOGENI
TUMOR-SUPRESORSKI GENI
GENI MUTATORI
protoonkogen
proliferacija
tumor-supresorni gen
supresija proliferacije
normalni rast
Hiperaktivacija
protoonkogena
tumor
Inaktivacija tumorsupresorskog gena
tumor
normalni rast
protoonkogen
rast bez kontrole
mutacija jednog alela
protoonkogena
PRENOŠENJE PROLIFERATIVNOG SIGNALA
faktor rasta
receptor
citoplazmatski
prenosilac
jedarni
regulatorni
protein
fms
erb-B
kit
I: faktori rasta
sis (PDGF)
II: receptori za faktore
rasta sa tirozin-kinaznom
aktivnošću
I:
fms
erb-B
kit
II: receptori za
faktore rasta sa
tirozin-kinaznom
aktivnošću
src
fes
yes
sis (PDGF)
III-A1: tirozinkinaze asocirane sa
membranom
III-B: serin -treonin
protein kinaze
IIIA2: citoplazmatske
tirozin-kinaze
abl
faktori rasta
raf
mos
mil
PRENOŠENJE SIGNALA
PUTEM
signal
ATP
ON
OFF
ADP
P
signal
P
FOSFORILACIJE
fms
erb-B
kit
II: receptori za
faktore rasta sa
tirozin-kinaznom
aktivnošću
IIIA2: citoplazmatske
tirozin-kinaze
abl
I:
N-ras
H-ras
K-ras
IV: GTP-vezujući
proteini
III-B: serin -treonin
protein kinaze
raf
mos
mil
src
fes
yes
faktori rasta
sis (PDGF)
III-A1: tirozin-kinaze
asocirane sa
membranom
REGULACIJA Ras AKTIVNOSTI
neaktivan
Pi
Ras
GTP
GDP
GAP
GNRP
aktivan
Ras
GTP
GAP = GTPaza -aktivirajući protein
GNRP = guanin nukleotid oslobadjajući protein
GDP
fms
erb-B
kit
II: receptori za
faktore rasta sa
tirozin-kinaznom
aktivnošću
IIIA2: citoplazmatske
tirozin-kinaze
abl
I:
N-ras
H-ras
K-ras
IV: GTP-vezujući
proteini
III-B: serin -treonin
protein kinaze
raf
mos
mil
faktori rasta
src
fes
yes
sis (PDGF)
III-A1: tirozin-kinaze
asocirane sa
membranom
IV:nuklearni
proteini
myc
fos
jun
myb
gag
pol
env
LTR
LTR
genom retrovirusa (bez onkogena)
integracija
viralnog genoma
u DNK domaćina
viralna RNK
Reverzna
transkriptaza
cDNK
viralna RNK
pakovanje retrovirusa
protoonkogen ‘’pokupljen’’
iz genoma domaćina
gag
LTR
pol
gag
env
LTR
LTR
pol
v-onc
VIRUSI UDRUŽENI SA HUMANIM MALIGNITETIMA
DNK virusi
Papovavirusi
karcinom cerviksa uterusa
Hepadnavirusi
hepatocelularni karcinom
Papilloma virus
Hepatitis-B virus
Herpesvirusi
Epstein-Barr virus
Burkitt-ov limfom
nazofaringealni karcinom
RNK virusi
Retrovirusi
HTLVI
adultna T-ćelijska leukemija
HIV-1
Kaposi sarkom
NE-VIRALNA AKTIVACIJA
PROTOONKOGENA
AB
A
B
himerični gen
amplifikacija
normalna
ćelija
point-mutacija
tumor
Ph’ hromozom
9
22
q11
q34
c-abl
Ph’
bcr
bcr-abl
c-abl
5’
Ib
3’
Ia
II
III
p145 kd ( tirozin-kinasa)
bcr
5,8kb
5’
3’
CML
BCR
ABL
b2
II
p210 kd
III
BURKITT-ov LIMFOM
8
14
8
cm-IgH
II c-myc
22
III c-myc
8
t (8;14)
I c-myc
I c-myc
II c-myc
II c-myc
III c-myc
III c-myc
cl-IgL
t (8;22)
2
ck-IgL
t (2;8)
Myc / Ig
III
c-myc
II
J
E
cm
IgH
E
tumor-supresorski gen
normalni rast
inaktivacija oba alela tumorsupresorskog gena
tumor
TUMOR - SUPRESORSKI GENI
RB1
Retinoblastoma
p53
Li-Fraumeni sy.
APC
Familial adenomatous polyposis
WT-1
Wilms’ tumor
NF-1
Neurofibromatosis type 1
NF-2
Neurofibromatosis type 2
p16
Familial melanoma and pancreatic cancer
BRCA1
Familial breast cancer
BRCA2
Familial breast cancer
NASLEDNA FORMA
RETINOBLASTOMA
NENASLEDNA FORMA
RETINOBLASTOMA
nasledjen
mutirani Rb alel
inaktivacija
jednog Rb alela
inaktivacija
jednog
(preostalog)
funkcionalnog Rb
alela
tumor
inaktivacija
drugog Rb
alela u
istoj ćeliji
tumor
KONTROLA ĆELIJSKOG CIKLUSA
G2/M kontrolni
punkt
M kontrolni
punkt
M
G2
G1
S
G1/S kontrolni
punkt
G0
aktivni Rb
neaktivni fosforilisani Rb
P
P
neaktivni
E2F
ciljni gen
Go
aktivni
E2F
transkripcija
ciljni gen
ĆELIJA U DEOBI
zaustavljen rast
apoptoza
(DNK reparacija)
normalni
p53
mutirani
p53
preživljavanje ćelije
sa oštećenim genomom
TP53
p53
WAF1
M
p21
G2
G1
S
p21 inhibira ciklin/ciklinzavisne kinaze
homeostaza
normalna
normalna
proliferacija
apoptoza
povećana
normalna
proliferacija
apoptoza
tumor
normalna
proliferacija
smanjena
ćelijska smrt
povećana
ekspresija
Bcl-2
tumor
BAD
BAK
BAX
Bcl2
BclXL
Kaspaze
APOPTOZA
BIK
DNK oštećenja
p53
Represija
transkripcije
Bcl2
gena
Aktivacija
transkripcije
BAX
APOPTOZA
gena
RAZVOJ KOLOREKTALNOG KARCINOMA
5q
12p
18q
17p
gubitak
aktivacija
gubitak
gubitak
APC
K-ras
DCC
p53
normalni
epitelijum
hiperproliferativni
epitelijum
rani
adenom
intermedijarni adenom
kasni
adenom
karcinom
nove
alteracije
metastaze