Transcript Clase_14-_Fisiolog_a_hep_tica_2007

ANATOMÍA DEL HÍGADO Y FISIOPATOLOGÍA
DE LA INSUFICIENCIA HEPÁTICA
Rosa M. Pérez Ayuso
Profesor Auxiliar
Pontificia Univ. Católica
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
Hígado
 Peso: 1200-1500 gr.
Órgano más grande de
la economía.
Anatómicamente:
Lóbulo hepático derecho
e izquierdo, que a su vez
se subdividen en
segmentos.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
Organización
Lobulillo hepático:
Unidad anatómica del
hígado, definido por
septos finos y por las
triadas. En su centro
se ubica la vena
central.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
Acino hepático:
• Unidad funcional del hígado.
• Alrededor del sistema vascular
aferente.
• Zona 1: Hepatocitos más cercanos
a las arteriolas hepáticas, mejor
oxigenados y más protegidos de la
hipoxia.
•Zona 3: Hepatocitos más alejados
de las arteriolas, menos oxigenados
y más susceptibles a la hipoxia.
• Zona 2: Entre las descritas.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
Células:
Hepatocitos:
•60% de la masa hepática.
•Disposición trabecular con una
superficie apical (sinusoidal) y
una superficie basocelular (hacia
los canalículos biliares).
•Secretan bilis hacia el canalículo
biliar y esta secreción confluye a
conductos biliares más grandes
(con epitelio: conductos biliares)
a nivel de la triada portal..
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
Hepatocitos:
• Funciones metabólicas, endocrinas
y secretoras.
• Ricas en retículo endosplásmico liso
y rugoso (para la síntesis y
metabolismo de proteínas y lípidos)
• Organelos de Golgi par formar
vesículas claves en el trasporte de
constituyentes de la bilis hacia los
canalículos biliares.
• Glicogénesis, glicogenolisis y
gluconeogénesis.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL HÍGADO
 Células epiteliales:
1. Conforman el 3-5% de la masa hepática.
2. Revisten los conductillos y conductos biliares
3. Tienen funciones de absorción y secreción.
 Macrófagos hepáticos o células de Kupfer:
1. Se ubican en el espacio sinusoidal.
2. Función: Vigilancia y defensa. Eliminación
y degradación de partículas o bacterias
provenientes de la circulación esplácnica .
CIRCULACIÓN HEPÁTICA
 75% circulación hepática procede del
tubo
digestivo (estómago, intestino grueso, bazo y
páncreas) a través de la Vena Porta. Aporta el
50% del O2 al hígado y es venosa.
 25% restante procede de la circulación
sistémica a través de la Arteria Hepática .
Aporta el 50% del O2 al hígado y es arterial.
Sistema de alta presión.
 La sangre sale del hígado a través de las
Venas suprahepáticas – Vena Cava
CIRCULACIÓN HEPÁTICA
Sinusoides hepáticos :
 Canales vasculares
distensibles, fenestrados,
recubiertos por células
endoteliales y rodeados por
hepatocitos.
 Ambos sistemas (venoso y
arterial) se fusionan a nivel
sinusoidal.
SISTEMA BILIAR
 Formado por células epiteliales
(3-5% de la masa hepática).
 Va de conductillos biliares que
se van fusionando a conductos
más grandes (canalículos) y luego
al conducto biliar común
(colédoco).
 El colédoco drena al duodeno
(el esfínter de Oddi regula el paso
de bilis al duodeno).
FUNCIONES DEL HÍGADO
 Digestión
 Detoxificación
 Biosíntesis
 Energía del Metabolismo
 Otras Funciones
FUNCIONES DEL HÍGADO. Digestión
Secreción de Bilis
 Composición
 Sales y ácidos biliares
 Lecitina (fosfolípido)
Colesterol
 Bilirrubina (pigmento biliar)
 Sustancias detoxificadas
 NaHCO3
 Función: Emulsionar grasas para
su absorción a nivel del intestino.
 Circulación enterohepática
FUNCIONES DEL HÍGADO. Digestión
Bilis
 Esencial para la digestión de lípidos.
 Secreción continua por los hepatocitos.
Concentrada y rica en ácidos biliares y colesterol.
 Conductos biliares: Secreción de agua y bicarbonato
desde las células epiteliales, determinando una bilis más
diluída.
 Almacenamiento y concentración en vesícula biliar.
 Excreción al duodeno durante la digestión mediante
contracción vesicular por acción de la colecistoquinina,
cuya secreción es estimulada por la presencia de grasas en
el duodeno
FUNCIONES DEL HÍGADO. Digestión
Circulación Enterohepática
 Ác. Biliares secretados en bilis a duodeno
95%
reabsorbidos en íleon
Sangre
Vena porta
Sinusoides hepáticos
Hepatocitos extraen ac.
biliares de sangre sinusoidal
Resecretados hacia el
canalículo biliar
Bilis .......
 Cada molécula de sal biliar es reutilizada 20 veces en 24 h
 Insuficiencia hepática o patología íleon distal puede
alterar este equilibrio.
El nivel de ac.biliares en plasma es un indicador de
enfermedad hepática.
FUNCIONES DEL HÍGADO. Detoxificación
Conversión de ciertas sustancias en formas
menos tóxicas mediante adición de un
grupo polar con la acción de enzimas.
 Amonio
Urea
ciclo de la urea
 Degradación de ciertas hormonas.
 Conversión de determinadas drogas y toxinas en
formas inactivas para su excreción por bilis y
orina (ej. bilirrubina).
FUNCIONES DEL HÍGADO. Biosíntesis
Síntesis de proteínas plasmáticas y
lipoproteínas
 Síntesis de todas las proteínas plamáticas
excepto inmunoglobulinas (albúmina,
apolipoproteínas y factores coagulación).
 Síntesis de proteínas transportadoras del
colesterol y ácidos grasos.
FUNCIONES DEL HÍGADO.
Metabolismo energético
Metabolismo de glucosa, ácidos grasos y
cetonas.
 Almacenamiento de la glucosa en forma de
glucógeno.
 Conversión de aminoácidos en ácidos grasos y
glucosa.
 Síntesis y degradación de lípidos.
 Regulación niveles sanguíneos de glucosa,
aminoácidos y ácidos grasos
FUNCIONES DEL HÍGADO.
Metabolismo energético
Metabolismo carbohidratos
Objetivo: Mantener glicemia en niveles adecuados.
 Glicogénesis: Almacenamiento exceso de glucosa que
llega al hígado en forma de glucógeno.
 Glicogenolisis: En situación de hipoglicemia (ayuno), el
hígado activa vías que depolimerizan el glucógeno y
exporta glucosa a sangre y tejidos.
 Gluconeogénesis: Cuando se acaba reserva de glucógeno
se activan enzimas hepáticas que sintetizan glucosa a partir
de aminoácidos y otros carbohidratos no-hexosas (fructosa,
galactosa).
FUNCIONES DEL HÍGADO.
Metabolismo energético
Metabolismo grasas
 Oxidación de triglicéridos para producir energía.
 Síntesis lipoproteínas (VLDL).
 Conversión exceso carbohidratos y proteínas en ac.
grasos y triglicéridos
Exportación y
almacenamiento en tejido adiposo.
 Síntesis colesterol y fosfolípidos
Empaquetados
con lipoproteíns
Excretados a bilis como
colesterol o post-conversión
a ac.biliares
FUNCIONES DEL HÍGADO.
Otras funciones
 Conversión y almacenamiento de hierro,
moléculas hemo y transferrina.
 Destrucción glóbulos rojos envejecidos o
dañados.
 La Hb liberada representa la fuente
principal de bilirrubina.
 Los grupos “hemo” son convertidos en
bilirrubina por el hígado, bazo y médula
ósea.
Metabolismo de la Bilirrubina
Conversion of heme to biliverdin and then bilirubin.
Heme ring-opening at the alpha-carbon bridge
of heme is catalyzed by heme oxygenase, resulting in the formation of biliverdin.
This is followed by reduction of biliverdin to bilirubin in a reaction catalyzed by biliverdin reductase.
Schematic representation of the steps involved in bilirubin (B) throughput in hepatocytes:
transport to the liver (primarily as albumin-bound bilirubin), uptake at the sinusoidal membrane, intracellular binding, conjugation (glucuronidation), and canalicular excretion.
Sinusoidal bilirubin uptake requires inorganic anions, such as chloride, and is thought to be mediated by carrier proteins.
Within the hepatocyte, bilirubin binds to glutathione S-transferases (GSTs). GST-binding reduces the efflux of the internalized bilirubin, thereby increasing the net uptake.
GSTs also bind bilirubin glucuronides prior to excretion. Bilirubin also enters hepatocytes by passive diffusion.
Glucuronidation of bilirubin is mediated by a family of enzymes, termed uridinediphosphoglucuronosyltransferase (UGT), the most important of which is bilirubin-UGT-1
Conjugated bilirubin is secreted actively across the bile canalicular membrane of the hepatocyte against a concentration gradient that may reach 1:1000.
The canalicular multi-drug resistance protein 2 (MRP2) appears to be the most important for the canalicular secretion of bilirubin
Bilirubin and UGT
UDP-glucuronosyltransferases
Bilirubin circulation summary
Enterohepatic and systemic circulation of bilirubin and its metabolites in adults
Conjugation of bilirubin
photoisomerization
Serum Bilirubin Measurement (van der Bergh reaction)
(sulfanilic acid) + alcohol
Table 1-6. Serum Bilirubin Measurement
Form
Reaction with Diazo reagents
Bilirubin monoglucuronide
Direct reacting
Bilirubin diglucuronide
Direct reacting
Bilirubin-albumin covalent complex Direct reacting
Unconjugated bilirubin
Indirect reacting
Total serum b ilirubin - direct-reacting fraction = indirect-reacting fraction
Ictericia: Bilirrubina total > 2 mg%
Hiperbilirrubinemia: Bilirrubina total > 1 mg%
Hiperbilirrubinemia conjugada: Bilirrubina directa > 30% de la total
Evaluation of Hemolysis as Cause of Unconjugated Hyperbilirubinemia
Table 1-9. Evaluation of Hemolysis as Cause of Unconjugated Hyperbilirubinemia
General tests
Specific tests
Blood smear
Hemoglobin electrophoresis
Erythrocyte indices and reticulocyte count
G-6-PD assay
Haptoglobin level
Coombs' test
Lactic dehydrogenase level
Osmotic fragility test
Bone marrow examination
Ham's test
When the serum unconjugated bilirubin concentration exceeds 3.5 mg/dL,
hepatic bilirubin clearance is usually impaired irrespective of whether hemolysis is present or not.
Unconjugated Neonatal Hyperbilirubinemia
Table 1-10. Unconjugated Neonatal Hyperbilirubinemia
Physiologic neonatal hyperbilirubinemia
Peak bilirubin level at day 5
Level >10 mg/dL in 23% of infants caused by a combination of functional immaturity in bilirubin
clearance, increased bilirubin production, and intestinal absorption of unconjugated bilirubin
Hyperbilirubinemia associated with breast feeding
Peak bilirubin level at 10 to 20 days
Inhibitor of bilirubin conjugation in maternal breast milk
Transient familial neonatal hyperbilirubinemia
Peak bilirubin level within 4 days
May cause kernicterus
Inhibitor of bilirubin conjugation in maternal serum
Characteristics of Gilbert's Syndrome and Crigler-najjar Syndrome
Table 1-11. Characteristics of Gilbert's Syndrome and Crigler-najjar Syndrome
Crigler-Najjar
Gilbert's
Crigler-Najjar
syndrome type II
syndrome
syndrome type I
(Arias)
Serum bilirubin, mg/dL
Bilirubin UDP-glucuronyl
transferase (Bili UGT)
Bile bilirubin conjugates
Monoglucuronide
Diglucuronide
Kernicterus
Inheritance
Mutations in Bili UGT
gene
Response to
phenobarbitol
Usually 1.0-5.0
Usually >20
Usually 10-20
50% of normal
0
10% of normal
40%
60%
No
Variable
Abnormality in
promoter region
common
0
0
Yes
Autosomal recessive
Heterogeneous
defects in coding
region
95%
5%
Rare
Autosomal recessive
Heterogeneous
defects in coding
region
Yes
No
Yes
Effect of reduced caloric intake on the serum bilirubin level in
Gilbert's syndrome
Effect of phenobarbital administration on plasma bilirubin in
Gilbert's syndrome
Liver transplantation in the Crigler-Najjar syndrome
Causes of Conjugated Hyperbilirubinemia
Table 1-16. Causes of Conjugated Hyperbilirubinemia
Biliary obstruction Parenchymal liver diseases/cholestasis Metabolic disorders
Choledocholithiasis Viral hepatitis
Cholestatic jaundice of pregnancy
Malignancies
Alcoholic hepatitis
Choledochal cyst
Cirrhosis (any etiology)
Dubin-Johnson syndrome
Bile duct stricture
Sepsis
Rotor's syndrome
Biliary atresia
Drugs
Evaluation of the Patient with Conjugated Hyperbilirubinemia
Table 1-17. Evaluation of the Patient with Conjugated Hyperbilirubinemia
Essential for diagnosis
Ancillary aids to confirm clinical sus picion
Age of patient
Liver/biliary ultrasound
History
CT
Physical examination
Nuclear medicine imaging
Liver chemistries
ERCP/PTC
Liver biopsy
Pattern of liver chemistry abnormalities in the differential
diagnosis of the jaundiced patient
Table 1-18. Biochemical Patterns in Liver Damage
Hepatocellular necrosis Cholestasis
Transaminase
Alkaline phosphatase 1-3×
*
*
8-200×
Times upper limit of normal
1-8×
3-10×
Etiology of Jaundice in Pregnancy
Table 1-19. Etiology of Jaundice in Pregnanc y
First and second trimesters Third trimester
Gallstones
Cholestasis of pregnancy
Viral hepatitis
Preeclampsia
Alcoholic liver disease
HELLP syndrome
Cholestasis of pregnancy
Acute fatty liver
Hyperemesis gravidarum
Gallstones
Viral hepatitis
Liver biopsy in the HELLP syndrome
Liver biopsy in fatty liver of pregnancy
Ultrasonography in extrahepatic biliary obstruction
Endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP) in
extrahepatic biliary obstruction
Liver biopsy in alcoholic hepatitis (A)
Sospecha de
Hepatitis OH:
ASAT>ALAT
>GGT
>VCM
Liver biopsy in alcoholic hepatitis (B)
Jaundice Related to Drugs
Table 1-25. Jaundice Related to Drugs
Hepatocellular pattern Cholestatic pattern Mixed pattern
Isoniazid
Chlorpromazine
Sulfonamides
Meth yldopa
Erythromycin estolate Nitrofurantoins
Acetaminophen
Anabolic steroids
Troglitazone
Thiabendazole
Diclofenac
Imipramine
Etiology of Jaundice in the Critically Ill Patient
Table 1-26. Etiology of Jaundice in the Critically Ill Patient
Hepatocellular pattern Cholestatic pattern Hyperbilirubinemia only Mixed pattern
Liver ischemia
Parenteral nutrition
Transfusion
Multiple coincidental factors
Hematoma
Hemolysis
Congestive heart failure Sepsis
Sepsis
Sepsis
Drugs
Drugs
Drugs
Drugs
Bilirubin Load in Transfusions and Hematomas
Table 1-27. Bilirubin Load in Transfusions and Hematomas
Transfusion
250 mg bilirubin/U blood
Hematoma
2500 mg bilirubin/500 mL
Characteristics of Dubin-johnson Syndrome and Rotor's Syndrome
Table 1-28. Characteristics of Dubin-johnson Syndrome and Rotor's Syndrome
Rotor's syndrome
Dubin-Johnson syndrome
Serum bilirubin
(mg/dL)
Conjugated
fraction
Serum bile acid
level
Liver appearance
Liver histology
Urinary
coproporphyrin
Inheritance
Usually 2.0-5.0
Usually 2.0-5.0
> 50%
> 50%
Normal
Normal
Black
Normal except for dark pigment granules,
predominantly in centrilobular distribution
Normal or mild increase in total; isomer I >
80%
Autosomal recessive
Normal
Normal
Marked increase in total;
isomer I < 80%
Autosomal recessive
Liver in the Dubin-Johnson syndrome
Liver histology in the Dubin-Johnson syndrome
Prognostic value of the serum bilirubin level
Table 1-31 Prognostic Value of Serum Bilirubin Le vel
Condition
Level indicating poor prognosis
Alcoholic cirrhosis
> 3 mg/dL
Fulminant hepatic failure > 18 mg/dL
Alcoholic hepatitis
> 20 mg/dL