Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik

Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

Syfte med prekliniska (icke kliniska) försök

•

Effekt (efficacy)

– Farmakologisk rational, ”mode of action”

Syfte med prekliniska (icke kliniska) försök

• •

Effekt (efficacy)

– Farmakologisk rational, ”mode of action”

Säkerhet (safety)

– Identifiera risker med läkemedlet (målorgan vid upprepad dosering, gentox, reprotox etc.) – Välja lämpliga safetyparametrar för monitorering i klinisk prövning

Ge vägledning för val av startdos i första kliniska prövningen (FIH)

Prekliniska guidelines

•

ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

Prekliniska guidelines

•

ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

•

ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

Prekliniska guidelines

•

ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

•

ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

•

Cellterapi, Genterapi, Vacciner, Adjuvans

Den prekliniska dokumentationen

•

Farmakologi/farmakodynamik

– Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) – Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller)

Den prekliniska dokumentationen

• •

Farmakologi/farmakodynamik

– Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) – Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller)

Säkerhetsfarmakologi

– Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl, andning, njurar, mag-tarmkanalen)

Den prekliniska dokumentationen

•

Metabolism

– Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

Den prekliniska dokumentationen

• •

Metabolism

– Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

Farmakokinetik

– Bioanalysmetod – Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa – Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vs människa för att bestämma exponeringsmarginaler/ ”säkerhetsmarginaler”)

Den prekliniska dokumentationen

•

Toxikologi

– Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc.

Den prekliniska dokumentationen

•

Toxikologi

– Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc.

•

Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i utvecklingen

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl

•

Primär- och sekundärfarmakologi

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl

• •

Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl

• • •

Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level)

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl

• • • •

Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl

• • • • •

Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke-gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem In vitro metabolism och plasmaproteinbindning för toxspecies och människa

•

Tänk på GLP (Good Laboratory Practice)

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)

• Metabolism (djur ≈ människa) – Huvudmetabolit(er) – Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) – Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)

• Metabolism (djur ≈ människa) – Huvudmetabolit(er) – Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) – Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

• Farmakologi (djur ≈ människa) – ”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt – Homolog molekyl, transgen modell

Exploratory Clinical Trials

•

Tidig ”fas 1” på begränsat antal försökspersoner

– Inte studera maximalt tolererbar dos – Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier) Mera begränsat toxtestningsprogram

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden

• •

Vad

ska göras och

när: ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology derived pharmaceuticals

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden

• • • •

Vad

ska göras och

när: ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Inför FIH Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals

Andra guidelines om

hur

det ska göras

Guidelines (riktlinjer)

• • •

Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av läkemedel ej stoppa utvecklingen Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte följa guidelines - gör det, men ge en rational Om man är osäker eller något är oklart - be om vetenskaplig rådgivning

Vetenskaplig rådgivning

•

Rådgivning kan gälla

– utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras – val av lämplig djurmodell – design av försök – behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter

Vetenskaplig rådgivning

•

Rådgivning kan gälla

– utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras – val av lämplig djurmodell – design av försök – behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter men INTE utvärdering av resultat eller preliminärt godkännande

Vetenskaplig rådgivning

•

Problemområden kan vara

– Nya verkningsmekanismer – Humanspecifika molekyler – Nya terapier (cell- eller genterapi)

Vetenskaplig rådgivning

•

Problemområden kan vara

– Nya verkningsmekanismer – Humanspecifika molekyler – Nya terapier (cell- eller genterapi) • •

Var förberedd

– Läs guidelines

Ställ specifika och konkreta frågor

– Inte bara - räcker det?

– Ge er syn