Transcript Gabapentine et douleur postcésarienne

Gabapentin Improves
Postcesarean Delivery Pain
Management: A Randomized,
Placebo-Controlled Trial
Albert Moore, MD, Joseph Costello, MD, Paul Wieczorek, MD, Vibhuti Shah, MD,
Anna Taddio, PhD, and Jose C. A. Carvalho, MD, PhD
University of Toronto
Anesthesia & Analgesia, janvier 2011
Contexte
• Douleur = 1ere plainte des patientes après césarienne
• Efficacité incomplète des traitements classiques
(paracetamol, AINS, opiacés)
• 6 mois après l’intervention : 12.3% des patientes ont
une douleur persistante suffisamment sévère pour
retentir sur les soins à l’ enfant
• Une douleur aigue sévère en post-césarienne est
associée avec la survenue d’une douleur chronique et
d’une dépression du post-partum
Gabapentine
• AMM depuis les années 1990 comme anti-épileptique,
puis en traitement des douleurs neuropathiques
• Action anti-hyperalgésiante, avec utilisation récente en
péri-opératoire comme co-analgésiant : réduction de la
douleur aigue post-opératoire
• Effet sur la douleur chronique : résultats discordants
• Pas d’étude dans un contexte de douleur obstétricale,
mais efficacité démontrée après hystérectomie voie
haute
Gabapentine
• Disponible uniquement par voie orale : Neurontin®
• Action sur les canaux calciques
• +/- antagoniste des récepteurs NMDA
• Pic de concentration plasmatique 2 à 3 heures après la
prise
• ½ vie : 5 à 7 heures
• Elimination urinaire
Gabapentine
• RFE SFAR décembre 2008 :
• « Il est probablement recommandé d’utiliser la
gabapentine en prémédication pour obtenir un effet
d’épargne morphinique et une réduction des scores de
douleur en postopératoire »
• Ne pas dépasser 800 mg en prémédication en raison des
effets indésirables (sédation, vertiges)
Méthodes
Design
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Etude monocentrique (Toronto)
Randomisée
Contre placebo
En double aveugle
Approuvée par les comités d’éthique
Patientes
• Critères d’inclusion :
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Femmes âgées de 18 ans ou plus
Césarienne programmée, à terme
• Critères d’exclusion :
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Score ASA > ou = 3
Contre-indication à la rachianesthésie
Contre-indication à l’un des médicaments utilisés dans le protocole
Prise d’antalgiques dans la semaine précédent la césarienne
Maladies infectieuses chroniques (VIH, hépatites…)
HTA ou diabète non contrôlés
Toxicomanie IV
Malformations fœtales congénitales
Protocole
• Randomisation en 2 groupes :
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600 mg de gabapentine en dose unique PO
Ou placebo
1 heure avant l’horaire programmé de la césarienne
En double aveugle
Protocole
• Anesthésie :
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Pré-remplissage avec 10 ml/kg de Ringer Lactate
Rachianesthésie : bupivacaïne hyperbare 12 mg +
fentanyl 10 µg + morphine 100 µg
1g de paracetamol + 30 mg de ketorolac IV après
délivrance
Protocole
• En post-opératoire :
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
Surveillance de 2 à 3 h en SSPI
Titration par morphine IV si besoin : bolus de 2 mg
toutes les 5 minutes
Puis paracetamol 1g toutes les 6h, diclofenac 50 mg
toutes les 8 heures
A la demande : morphine SC pendant 24 h puis per
os
Critères de jugement
• Critère principal : douleur au mouvement à 24h, cotée
par EVA (de 0 à 100 mm)
• Critères secondaires :
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
Douleur au repos et au mouvement (H6, H12, H24, H48)
Consommation d’opiacés
Douleur persistante à 3 mois
Satisfaction maternelle (échelle de 0 à 10)
Effets indésirables maternels : nausée, vomissements, prurit, sédation
Effets néonataux : Apgar à 1 et 5 minutes, pH ombilical, admission en
soins intensifs
Calcul du nombre de sujets
• Hypothèse d’une réduction des scores de
douleur de 30%
• Risque alpha = 0.05, puissance = 80 %
• 50 patientes nécessaires dans chaque groupe
Résultats
Recrutement
• De novembre 2007 à novembre 2008
• 166 patientes approchées
• 46 randomisées, 44 analysées
Flow chart
Caractéristiques
Douleur aigue
Douleur au mouvement
*p < 0.01
Douleur au repos
Douleur aigue
• Douleur au mouvement à 24 h (CJP) : EVA moyenne
à 41 mm dans le groupe placebo vs 21 mm dans le
groupe gabapentine (p=0,001)
• Soit une réduction de 48%
• Réduction significative de la douleur au mouvement à
H6, H12, H48
• Réduction significative de la douleur au repos à H6 et
H12
Satisfaction maternelle
* p < 0.05
Consommation d’opiacés
• 24 premieres heures : 5 patientes dans chaque
groupe ; 3.2 mg de morphine IV dans le groupe placebo
vs 4.2 mg dans le groupe gabapentine (p = 0.58)
• De 24 à 48 heures : 3 patientes dans chaque groupe ;
8 mg de morphine orale dans le groupe placebo vs 5 mg
dans le groupe gabapentine (p = 0.19)
• Donc pas de réduction de la consommation d’opiacés
dans le groupe gabapentine
Douleur persistante à 3 mois
• Pas de différence significative entre les 2 groupes
Effets secondaires maternels
• Différence significative retrouvée uniquement sur la sédation sévère
Effets sur le nouveau-né
• Pas de différence significative entre les 2 groupes
Discussion
Effectif
• 46 patientes randomisées vs 100 prévues dans le calcul
initial
• Mais différence entre les 2 groupes supérieure à celle
attendue : réduction de l’EVA de 48% (20 mm) pour le
CJP, contre 31% (12 mm) attendus.
• Donc pas de perte de puissance ( > 0.9 )
• Arrêt du recrutement au bout d’un an en raison du faible
taux de participation
Douleur aigue
• A H24 au mouvement : EVA diminuée de
presque 50% dans le groupe gabapentine
• Efficacité de la gabapentine sur la douleur au
mouvement au moins jusqu’à H48
• Efficacité de la gabapentine sur la douleur au
repos dans les 12 premières heures
• A l’origine d’une augmentation de la satisfaction
maternelle
Consommation d’opiacés
• Pas de diminution dans le groupe gabapentine
• Mais consommation peu significative : nombre
de patientes et dose de morphine
• Manque de puissance…
Douleur chronique
• Pas de différence retrouvée entre les 2
groupes
• Incidence faible (6 patientes concernées
au total)
• Donc à réévaluer sur un plus large effectif
Modalités d’administration de la
gabapentine
• Résultats discordants selon les études
• Posologie idéale en prémédication?
• Intérêt de poursuivre le traitement en postopératoire?
Effets secondaires maternels
• Augmentation de la sédation sévère dans le
groupe gabapentine, dans les 24 premières
heures
• Sans retentissement ultérieur
• Auto-évaluation du score de sédation par les
patientes : validité du score incertaine
Effets sur le nouveau-né
• Pas d’effet néfaste de la gabapentine mis en
évidence par l’étude
• Passage transplacentaire important (ratio 0.86)
• The Gabapentin Pregnancy Registry : pas de
toxicité retrouvée chez 39 patientes sous
gabapentine
• Essai d’utilisation de la gabapentine pour la prise
en charge de la douleur chez le nouveau-né
Conclusion
• Une prémédication par 600 mg de gabapentine
permet une nette diminution des scores de
douleur dans les 48 premières heures postcésarienne
• Ainsi qu’une augmentation de la satisfaction
maternelle
• Dans le cadre d’une analgésie multimodale :
paracetamol, AINS, morphine
Forces de l’étude
• Méthodologie
• Protocole anesthésique et analgésie postopératoire standardisés
• Pas de toxicité démontrée de la gabapentine sur
le nouveau-né
• Résultats sur la douleur supérieurs à ceux
attendus
Limites
• Manque de puissance pour les critères
secondaires
• Pas de données sur les modalités optimales
d’administration de la gabapentine (posologie,
durée)
• Taux de refus important (72% !)
En pratique
• Utilisation de la gabapentine pour les
césariennes : intérêt certain pour l’analgésie,
sans toxicité démontrée
• Etudes supplémentaires à envisager pour :
 Confirmer les résultats
 Mieux évaluer les critères secondaires
 Préciser le schéma optimal de traitement
 Améliorer l’acceptabilité