Transcript Le syndrome de Fanconi
Le 3 mai 2012
Audrey Dumont
1)Un peu d’histoire 2)Physiopathologie 3)Manifestations cliniques et biologiques 4)Syndrome de Fanconi et gammapathies monoclonales 5)Syndrome de Fanconi et lymphome 6)Diagnostiques différentiels 7)Traitements 8)Conclusion
Description de cristaux de cystine dans le foie et la rate chez un enfant ..
âgé de 21 mois (Abderhalden,1903) Rachitisme sévère, retard de croissance chez 3 enfants (Lignac ,1924) Albuminurie, glycosurie, rachitisme, nanisme sur 1 enfant (Fanconi,1931) 2 ans après, De Toni associe l’hypophosphorémie dans la description clinique Debré décrit la présence d’acides organiques dans les urines d’une jeune fille âgée de 11 ans Fanconi en 1936 nomme la maladie « nanisme néphrotique glycosurique avec un rachitisme hypophosphorémique » et suppose que les acides organiques présents dans les urines sont des acides aminés.
Origine rénale des acides aminés présents dans les urines (Mc Cune en 1934 et Dent en 1947)
Dysfonction tubulaire proximale
Réabsorption du tubule proximal:
65% du sodium, de l’eau, du potassium sont réabsorbés 50% du chlore 100% du glucose (si glycémie inférieure à 10 mmol/l), acides aminés, lactates et vitamines.
80%des bicarbonates (si taux de bicarbonates inférieur à 27mmol/l) 80 à 95% du phosphore
La cellule tubulaire proximale:
Cellule cubique avec un noyau central Bordure en brosse faite de microvillosités (augmentation de 20% de la surface d’échange) Nombreuses vésicules à la base de la bordure en brosse Nombreuses mitochondries dans la partie inférieure de la cellule En étroit contact avec les capillaires péritubulaires Transferts transcellulaires et paracellulaires Cellules liées entre elles par des jonctions serrées Stevens .A
et
al;histologie humaine, elsevier, 2006
Réabsorption tubulaire proximale
lumière Cellule tubulaire proximale précoce sang
H
+
Na
+ NHE3 Symport SGLT1
Na
+
Na
+
glucose glucose 2K
+ A TPase Diffusion facilitée GLUT2
3Na
+
glucose H
2
O H
2
O -
PTLN
+
Cl Cl NHE3 : Na + /H + exchanger type 3 PTLN : potentiel transépithélial luminal négatif GLUT2 : glucose transporter type2 SGTL1 : sodium glucose transporter type 1 AQP1 : aquaporine 1 Silbernagl.S,Flammarion,2000
lumière Cellule tubulaire proximale médian/tardif sang Cl Cl + PTLP K + , Na + , Ca2 + , Mg 2+ , H 2 O K + , Na + , Ca 2+ , Mg 2+ , H 2 O Passif PTLP : potentiel transépithélial luminal positif Silbernagl.S,Flammarion,2000
lumiére Cellule tubulaire proximale Na + symport acides aminés acides aminés sang oligopeptides Na+ peptidases symport acides aminés acides aminés dipeptides dipeptides acides aminés Symport PepT2 peptidases H + H + endocytose lysosomes protéines acides aminés Cubiline Mégaline Silbernagl.S,Flammarion,2000
Mégaline:
protéine transmembranaire de 600Kda famille des LDL Récepteur pour la PTH et les précurseurs de la 25 OH vitamine D3 3 motifs NPXY internalisation dans les manteaux de clathrine Souris KO mégaline : protéinurie de bas poids moléculaire.
Cubuline:
récepteur de 460 Kda absence de domaine transmembranaire non connue pour être un signal d’endocytose Internalisation par la mégaline de la cubuline et ses ligands Christensen El
et al.
,AJPRP, 2001
lumiére Cellule tubulaire proximale
Na+ Na+
Cotransport
Phosphore Phosphore
sang Régulation PTH Phosphorémie pH Silbernagl.S,Flammarion,2000
lumière cellule tubulaire proximale sang
HCO
3-
+ H
+ Na+ H+ATPASE NHE3
H
+
H
+ Na+ H 2 O AC4
CO
2
OH
-
Na+ Na+
AC2
HCO
3-
CO
2
3HCO
3 HNBC
3HCO
3-
H
2
O
AC4 : anhydrase carbonique 4 AC2 : anhydrase carbonique 2 HNBC : human Na+bicarbonate cotransporter NHE3 : Na + /H + exchanger type 3 Silbernagl.S,Flammarion,2000
Atteinte dans le syndrome de Fanconi
lumiére Cellule tubulaire proximale CO2 CO2 + OH A C A H2CO3 h2o Hco3- + H+ H+ Na+ Na+ HCO3 3HCO3 1Na+ 3Na+ 2K+ sang Na+ Glucose Acides aminés phosphate
Cas clinique:
Femme de 60 ans Douleurs osseuses multiples et anomalies du bilan électrolytique Absence d’antécédent familial, pas d’exposition à des agents toxiques.
Notion d’hypophosphorémie, hypouricémie et augmentation des phosphatases alcalines depuis l’âge de 50 ans.
Examen clinique : Taille 153 cm; poids 48 kilos, TA 138/88mmHg Douleurs à la palpation lombaire .
Hashimoto.T
et al.,
Internal medicine, 2007
BIOLOGIE:
Hashimoto.T
et al.,
Internal medicine, 2007
Biologie : Test de charge en bicarbonates : pH urinaire supérieur à 7.5
Syndrome de Fanconi acquis Immunoélectophorèse : protéinurie de Bence Jones Scintigraphie osseuse : accumulation du PDC dans différents os (côtes, fémur droit, tibia gauche, mandibule) IRM : pas de lésion ostéolytique, déminéralisation osseuse et pseudofractures Ostéodensitométrie osseuse : Tscore -3.82DS
Ostéomalacie
Hashimoto.T
et al.,
Internal medicine, 2007
Moelle osseuse
Inclusions cristallines éosinophiles dans les plasmocytes Plasmocytes anormaux (7 à 8%)
Biopsie Rénale:
Atrophie cellulaire épithéliale et microcristaux Gammapathie monoclonale de signification indéterminée Hashimoto.T
et al.,
Internal medicine, 2007
Syndrome de Fanconi acquis : rechercher une dysglobulinémie monoclonale.
Peut précéder les autres atteintes de plusieurs années. Dysglobulinémie monoclonale : présence d’une immunoglobuline ou de chaînes légères dans les urines ou le sang et dérivent d’un clone d’une cellule B mature, plasmocyte ou lymphocytes B.
Les principales dysglobulinémies monoclonales sont : 1)MGUS 2)Myélome multiple 3)Amylose 4)Maladie de Waldenström 5)Pathologies lymphoprolifératives
Structure d’une immunoglobuline:
Immunoglobuline = 2 chaînes légères 2 chaînes lourdes Chaînes légères : 220 acides aminés 2 isotypes : kappa et lambda 2 domaines: 1 domaine constant 1 domaine variable Sous groupe de variabilité (région variable FR1): V kappa 1 à 4 V lambda 1 à 6
Synthèse des chaînes légères:
Chaînes légères kappa : chromosome 2 Chaînes légères lambda : chromosome 22 Gènes codant les régions variables(V), jonction(J) et constantes(C) Production : 500mg/j par les plasmocytes (moelle osseuse et ganglions) Chaînes légères produite en excès (40%) / chaînes lourdes Production chaînes légères kappa : production chaînes légères lambda *2.
Chaînes légères kappa monomériques, chaînes lambda dimériques (ponts disulfure) Catabolisme rénal : Filtration glomérulaire, réabsorption TCP (mégaline/cubuline) Dégradation (2 fois plus rapide pour chaînes légères kappa) Demi-vie : 2-4h (kappa) / 3-6h(lambda)
Lumière Cellule tubulaire proximale sang Fragment 12 Kda ,domaine variable ( mutation aa en position 30) Cathepsine Chaînes légères Isotype kappa ++ recepteur Cubiline Mégaline endocytose lysosomes PROTEOLYSE Sous groupe de variabilité Vkappa1 2 gènes V kappa (O2/O12 et O8/O18) Messiaen
et al,medicine,2000
Myélome :
Formes avec cristaux : les plus fréquentes
Inclusions cristallines dans les plasmocytes tumoraux et les cellules épithéliales tubulaires Immunofluorescence Présence de microcristaux Aspect en verre dépoli Coloration au trichrome de Masson Inclusions cristallines Noël.LH; Flammarion, 2008
Myélome :
Autres formes : Lésions épithéliales tubulaires Elargissement lumière tubulaire Effacement de la bordure en brosse Atrophie épithéliale tubulaire Dilatation tubulaire Noël.LH; Flammarion, 2008
Lymphome :
Physiopathologie : Envahissement des cellules tubulaires proximales par les cellules lymphomateuses Synthèse de cytokines par les cellules tumorales Présence d’antigènes sur les cellules tubulaires rénales entraine une réaction tumorale Virus HTLV1 : récepteur HTLV1 et récepteur GLUT 1 très Cellule tubulaire proximale Infiltrat lymphocytaire ressemblants : entrée du virus HLV1 dans la cellule tubulaire proximale Protéine P13 entraine un dysfonctionnement mitochondriale des cellules tubulaires proximales.
Vanmassenhove.J
et al,NDT,2009
Syndrome de Fanconi acquis :
Intoxication par les métaux lourds Médicaments : Aminosides Ifosfamide Valproate de sodium Adéfovir/cidofovir Cadmium Syndrome de Sjogren Hémoglobinurie paroxystique nocturne Néphropathies
Traitement symptomatique :
• • Alcalinisation par citrate de potassium ,bicarbonate de potassium ou de sodium (10 à 20mmol/kg/24 heures) Supplémentation en potassium, phosphore, calcium et en vitamine D ( prévention de l’ostéomalacie ) • • •
Traitement étiologique : peu efficace Myélome :
Echanges plasmatiques : Insuffisance rénale aiguë avec diurèse conservée Dimopoulos.MA et al, Leukemia, 2008
Traitement étiologique : Myélome :
Hémodialyse quotidienne avec filtre de haute perméabilité : - Diminution de 50% du taux sérique de chaines libres.
- Inconvénients : manque de données, prix+++ Chimiothérapie : - dexaméthasone avec la thalidomide, le bortézomib ou le lénalidomide.
Transplantation de cellules souches autologues : -en association au melphalan
Lymphome :
Chimiothérapie
Syndrome de Fanconi :
Dysfonction tubulaire proximale Syndrome de Fanconi complet rare (100 cas environ) Rechercher une gammapathie monoclonale chez l’adulte Prévention de l’ostéomalacie +++