Transcript trombosi - e

Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando l’interazione
tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche
Ruolo di ciascun componente:
vasi:
vasocostrizione dei vasi danneggiati
piastrine:
formazione del tappo piastrinico
coagulazione: formazione del tappo di fibrina
fibrinolisi:
risoluzione del coagulo
Contrazione vascolare indotta da:
Riflesso neurovegetativo
Risposta delle fibrocellule muscolari
Liberazione locale di sostanze vasocostrittrici
(endotelio endotelina; piastrine serotonina)
Le piastrine
valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L.
circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;
Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno
Dense bodies: serotonina, ADP, calcio
megacariocita
• ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine
• le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni
• ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc;
• in caso di necessita’, la produzine di piastrine puo’ aumentare 8 volte;
granuli piastrinici:
alfa granuli
vWF
Fibrinogeno
PF4
Beta tromboglobulina
PDGF
VEGF
fattore V
fattore XIII
delta granuli (granuli densi)
ADP
serotonina
calcio
Ruolo delle piastrine nell’emostasi
Step 1: Adesione
Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)
Step 3: Aggregazione
Step 4: Formazione del coagulo (fibrina)
Step 5: Retrazione del coagulo
GPIa/GPIIa lega il collageno
GPIc/GPIIa lega la laminina
GPIc/GPIIa lega la fibronectina
GPIb lega
il fattore di Von Willebrand
Cascata di reazioni enzimatiche
collegate tra loro “a cascata”
che provoca la trasformazione
di fibrinogeno in monomeri di fibrina
Interazione tra fattori della coagulazione, piastrine ed endotelio
Via Intrinseca
La via intrinseca della coagulazione si attiverà nel momento
in cui attiveremo il sistema plasmatico attivabile da contatto
Come si attiva questo sistema?
Quando il plasma viene a contatto con superfici negative
avremo una sia pur bassa attivazione del fattore XIIa.
Questo è l’inizio,
il fattore XIIa attiverà la precallicreina in callicreina e
subito la callicreina a sua volta attiverà il fattore XII.
Via Estrinseca
Nel momento in cui c’è un tessuto danneggiato,
es processo infiammatorio,
vengono liberati gli enzimi che attivano il fattore VII
presente sulla membrana cellulare e
degli organuli dei tessuti danneggiati
Ma il fattore VIIa non potrebbe funzionare
se non ci fosse il fattore tissutale
Fattore tissutale e componenti membranacei
Presenza di ioni Ca indispensabile nel processo della coagulazione
Aggiunta in siringa di citrato od ossalato di sodio che fissano il Ca
o di un chelante, versene, rende il sangue incoagulabile
Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente
Proteina S, vit K dipendente,
è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti
Degradano FV e FVIIIa
1.Disordini vascolari
2.Disordini piastrinici
3.Disordini della coagulazione
4.Difetti della fibrinolisi
Di questi ricordate almeno…………………………….
Le piastrinopenie: <100.000/microlitro
1. Da ridotta produzione: tumori, carenza di B12
2. Da aumentata distruzione: meccanismi immunitari
…e in particolare………………
Le piastrinopenie da farmaci
Diminuita produzione nel midollo
Aplasia
Fibrosi
Infiltrato di cellule neoplastiche
Aumentato sequestro nella milza
1/3 delle piastrine è normalmente sequestrato nella milza
Splenomegalia indotta da:
Ipertensione portale
Disordini mieloproliferativi
Accelerata distruzione
Anomalie dei vasi(vasculiti)
Trombi
CID
Distruzione immuno-mediata
Chemioterapici
Alcool
Diuretici(diazite)
Deprimono la produzione dei megacariociti
Può persistere anche alcuni mesi
dopo l’interruzione del trattamento
HIT(heparin induced thrombococytopenia) tipo 1,
l’eparina agglutina direttamente le piastrine.
La HIT di tipo 2 è caratterizzata da un’attivazione immunologica.
Il farmaco lega antigeni piastrinici
ed induce la sintesi di autoanticorpi
Petecchie: tipiche di disordini piastrinici
Alcune malattie emorragiche dipendono da anomalie del sistema coagulativo
Possono essere ereditari o acquisiti
Ecchimosi: stravasi ematici tipici di
anomalie della coagulazione
Emarti
Ematomi tessuti molli
Ematuria
Sanguinamento prolungato dopo estrazioni dentarie
afibrinogenemia
Emofilia A
Emofilia B
Emofilia C
L’emofilia è una malattia
autosomica recessiva legata al
cromosoma X
Vit K
Carenza alimentare o a deficiente produzione della flora batterica
Malattie epatiche: carenze dei fattori della coagulazione
Terapie anticoagulanti
composti cumarinici: antagonizzano la vit K
Eparina: attiva ATIII e quindi la trombina più piastrinopenia
Antiproteasi che regolano
negativamente questo sistema
Deficienze
TROMBOSI
Inattivazione e demolizione proteolitica
delle diverse attività enzimatiche
e della fibrina
Deficienze
Manifestazioni
emorragiche
Fuoriuscita di sangue dal cuore e dai vasi
Ferite, traumi,
Fenomeni che ledono la parete vasale:
infiammazione, processi degenerativi,
metastasi, aneurismi, varici
Emorragie esterne
Le emorragie esterne si hanno
quando il sangue scorre
direttamente fuori dal corpo
attraverso una lesione visibile
Emorragie esterne
Le emorragie esterne si hanno quando il sangue scorre
direttamente fuori dal corpo attraverso una lesion visibile
Emorragie esteriorizzate
- epistassi o rinorragia (naso)
- otorragia (orecchie)
- emottisi (bocca) l'escreato è per la maggior parte o completamente composto da sangue
- emoftoe (bocca) quando l'escreato è screziato di sangue
- ematemesi (bocca) proviene dallo stomaco
- ematuria (vescica)
- metrorragia perdita di sangue in periodo intermestruale
- menorragia abbondante perdita di sangue durante il ciclo mestruale
- melena (ano) emissione di sangue digerito con le feci
- rettorragia (ano)
Se il sangue non viene versato all’esterno,
Infiltra i tessuti e coagula: ematoma
ovvero
Si può raccogliere in alcune cavità:
EMARTO (articolazione)
O
In una cavità celomatica:
EMOPERITONEO
EMOTORACE
EMOPERICARDIO
Nel processo della coagulazione solo una piccola quantità di ogni enzima è convertito nella sua forma attiva
E’ necessaria una regolazione molto efficiente:
1ml di sangue contiene sufficiente materiale per coagulare tutto il sangue in 10-15 sec
La fluidità del sangue è mantenuta:
dal flusso, dall’assorbimento dei fattori della coagulazione alla superficie del tappo emostatico e
dai numerosi inibitori presenti nel plasma
malattie emorragiche
dovute ad alterazioni ereditarie o acquisite della coagulazione
sono relativamente rare
Trombosi venosa e arteriosa ed embolismo sono alterazioni frequenti
aterosclerosi, scompenso, immobilità, neoplasie
specifici difetti della coagulazione
Inopportuna attivazione intravasale dell’emostasi
Formazione di un trombo
Occlusione completa o parziale di un vaso
Stasi ematica e conseguente anossia ischemica
SI DEFINISCE TROMBOSI UN PROCESSO CHE DA’ LUOGO ALLA
FORMAZIONE DI UNA MASSA SEMISOLIDA, CHIAMATA TROMBO,
FORMATA DA COSTITUENTI DEL SANGUE, ALL’INTERNO DEL SISTEMA
VASCOLARE.
TALE MASSA ADERISCE ALLA PARETE DEL VASO E SI FORMA QUANDO
L’INDIVIDUO E’ IN VITA
RAPPRESENTA L’ESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSO
EMOSTATICO
Inattivazione e demolizione proteolitica
delle diverse attività enzimatiche
e della fibrina
Antiproteasi che regolano negativamente questo sistema
Il flusso ideale tende a distribuirsi in strati cilindrici concentrici
quelli più interni sono più veloci
Le piastrine non raggiungono la parete endoteliale
per repulsione elettrostatica
-
Il flusso laminare viene alterato in condizioni di ridotta velocità e regolarità:
stasi ematica, irregolarità della parete vasale, bruschi cambiamenti di direzione
Condizioni nelle quali sono ridotte velocità e regolarità del flusso
Anossia e infezioni sono
fattori di aggravamento
Facilitano l’aggregazione
delle piastrine
TROMBO BIANCO
Endotelio : tessuto strutturalmente semplice, funzionalmente complesso
Organo sparso:100gr, qualche migliaio di mq
Regolazione tono vascolare
•Produzione di NO
•Produzione di
endotelina
Sono amplificate nell’endotelio disfunzionale
Citochine infiammatorie
Endotossine
Immunocomplessi
Nell’endotelio danneggiato si ha liberazione di ADP
detriti membranacei con fosfolipidi e fattore tissutale
Viene inibita la sintesi di prostaclicina
Ipossia
Favorisce l’aggregazione delle piastrine e
la cascata della coagulazione
Rigonfiamento torbido
NECROSI
LPS interagisce con leucociti e piastrine
Immunocomplessi
oppure
LPS attiva la via alternativa del complemento
oppure
LPS attiva macrofagi ed endoteliociti con produzione di
citochine:
IL-, IL-6 TNF e INF
Danno endoteliale: protrombogeno
INFIAMMAZIONE
virus
parassiti
Possono danneggiare direttamente l’endotelio vasale fino ad indurre la necrosi
Stato di ipercoagulabilità dovuto a:
a. Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi per diminuzione
degli inibitori della coagulazione
(antitrombina III, proteina C, proteina S, trombomodulina)
b. Varianti molecolari dei fattori della coagulazione
Fattore V di leiden, fattore II
c. Ridotta attività del sistema fibrinolitico
(deficit del plasminogeno e attivatori del plasminogeno
eccesso degli inibitori degli attivatori del plasminogeno)
d. Piastrinosi
Stati di trombofilia secondaria:
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
Tumori maligni
Pillola a base di estrogeni
Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente
Proteina S, vit K dipendente,
è sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti
Degradano FV e FVIIIa
•TROMBI BIANCHI: friabili, giallobiancastro, costituiti prevalentemente di
piastrine e di fibrina
•TROMBI MISTI: si aggiungono porzioni
ricche di eritrociti
•TROMBO ROSSO: tenaci, elastici
prevalentemente non aderenti alla parete
del vaso, si formano nel distretto venoso
quando l’accrescimento del trombo
rallenta notevolmente il flusso
•Trombi parietali e trombi ostruenti
I trombi arteriosi sono ricchi di piastrine ( trombo bianco)
I trombi venosi contengono un numero più piccolo di piastrine e sono composti
prevalentemente di fibrina e globuli rossi ( trombo rosso)
Il trombo può dissolversi in poche ore
-enzimi leucocitari
-fibrinolisi operata dalla plasmina adsorbita
ai filamenti di fibrina
Il trombo può staccarsi e diventare un
embolo
Il trombo può venire rivestito da cellule ed
essere organizzato
-Monociti e cellule endoteliali arrestano la
crescita del trombo
-Dall’avventizia arrivano cellule e vasi che
lo penetrano e lo riassorbono
-Ricanalizzazione (più facile nei trombi
venosi che arteriosi)
Un trombo può parzialmente calcificare
Trombosi arteriosa:
l’intervento delle piastrine è molto
rilevante; può essere innescato dall’interazione
tra piastrine o, più frequentemente, dall’adesione
delle piastrine alla parete vascolare, favorita
dalla trombina
Trombosi venosa:
richiede la presenza di uno stato di
ipercoagulabilità, di un danno vascolare o
di una stasi ematica nella vena
Ridotta mobilizzazione
Trombosi arteriosa:
Aterosclerosi e rischi associati:
Geni coinvolti(rec LDL)
Abitudini di vita
Fumo di sigaretta
Ipertensione
Altre malattie vascolari:
Infezioni
Immunocomplessi
Autoimmunità
Trombosi venosa:
Stasi ematica (anossia)
Infiammazioni e infezioni (flebiti)
Malformazioni (varici)
Fattori genetici:
a) deficienza di attivatori del plasminogeno
b) deficienza di ATIII
c) deficienza di proteina C
d) deficienza di proteina S
A: la causa principale di trombi arteriosi è la rottura della placca ateromasica
B: Nei trombi venosi l’endotelio rimane integro ma un flusso alterato
può convertire le proprietà anti-coagulanti in pro-coagulanti
Simili ai fattori rischio per aterosclerosi
Ipercolesterolemia
Età
Sesso
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici)
Età avanzata
Neoplasie maligne
Pillola anticonazionale
Gravidanza
Traumi
Situazioni che determinano prolungata immobilità
Infarto miocardico e scompenso cardiaco
Alterazioni ematologiche
Alterazioni immunologiche
Sindrome nefrosica
Sostituzione arginina in 506
con glutammina non permette
Il legame con PC
Deficienza di AT III
Deficienza di proteina C
Deficienza di proteina S
Mutazioni del fattore V
(la mutazione rende il fattore insensibile all’attacco della pr C)
Mutazioni del fattore II
Iperomocistenemia
Antiaggregante piastrinico (dipiridamolo)
Maggiore consumo di piastrine
Fibrinogeno normale
TROMBO BIANCO
Maggiore consumo di piastrine
Maggiore consumo di fibrinogeno
TROMBO ROSSO
Inibitore della trombina (eparina)
Farmaci antiaggreganti
sono usati sia per prevenire
che per il trattamento acuto della TA
Inibitori della COX
Antagonisti del recettore ADP
(Clopidogrel)
Antagonisti di PAR1
(Recettore delle proteasi attivate)
Inibitori delle integrine
Anticoagulanti che riducono l’attività dei vari fattori della coagulazione
Antagonisti della vit K
EPARINA
Vantaggio di una terapia antitrombotica
a fronte del rischio di un’emorragia
tempo di protrombina
INR
è molto importante per il monitoraggio dei pazienti in terapia con anticoagulanti orali.
In condizioni normali, il valore ottimale di INR è compreso tra 0,9 ed 1,3.
In base alle caratteristiche del paziente e alle necessità terapeutiche,
il medico può stabilire valori ottimali di INR superiori;
per esempio, in caso di fibrillazione atriale o nella prevenzione della trombosi venosa
l'INR ideale è compreso tra 2 e 3
mentre nei pazienti portatori di protesi valvolare meccanica l'INR adeguato è un po' più alto, tra 2,5 e 3,5
Dosaggio fibrinogeno:200-400mg/100ml
Dosaggio dell’ATIII: 20-40 mg/dl
Prodotti della degradazione della fibrina D-dimeri
250-500ng/ml
MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILE
CON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA
VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO
Embolia adiposa (incidenti stradali)
Embolia tumorale
Embolia post-trombotica
Embolia gassosa
Embolia da liquido amniotico
Embolia adiposa. E' la forma più frequente tra le
embolie polmonari non trombotiche. Si verifica a
seguito di una frattura delle ossa lunghe (femore,
tibia), ma talvolta anche dopo un trauma del tessuto
adiposo o del fegato infiltrato di grasso. E'
caratteristico un intervallo libero di 24-72 ore dal
trauma, improvvisamente compaiono: irritabilità,
confusione mentale, delirio fino al coma.
La mortalità è del 10%.
Embolia da liquido amniotico.
E' possibile alla fine del primo stadio del parto.
Si presenta improvvisamente con grave dispnea, cianosi,
ipotensione arteriosa, shock circolatorio, convulsioni
tonico-cloniche, coma. La mortalità è dell' 86%.
Embolia gassosa. Cause: complicanze
neurochirurgiche, taglio cesareo, cateterismo
cardiaco, rapida risalita dopo immersioni subacquee
(malattia dei cassoni). Sono necessarie grandi
quantità di aria per avere effetti letali (5-15 ml/Kg).
Sospettare la diagnosi nei pazienti con dispnea,
cianosi, shock circolatorio, convulsioni, paresi, coma.
La mortalità è elevata
LA MALATTIA DEI SUB
Legge di henry: la % di gas disciolti è direttamente proporzionale
alla pressione
A livello del mare, la saturazione di azoto è completa
Il sub scende, aumenta la pressione, aumenta la q. di azoto sciolto
Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la q. di
azoto sciolto
Se il sub risale troppo velocemente, la brusca riduzione di pressione fa si che
L’azoto ritorni in forma gassosa sotto forma di bolle
(l’azoto non fa in tempo ad essere eliminato dai polmoni)
MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILE
CON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA
VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO POLMONARE
CON INTERRUZIONE TOTALE O PARZIALE DEL FLUSSO EMATICO
Dolore toracico
Emottisi
Dispnea
Ipossiemia
Alterato rapporto
ventilazione/perfusione
Sindrome caratterizzata da un quadro clinico polimorfo
con sintomi emorragici o trombotici
Caratterizzata da un quadro clinico polimorfo
con sintomi emorragici e trombotici
Produzione di trombina e sistema fibrinolitico