Transcript CÁNCER DE OVARIO

CAMILO ANDRÉS ROMERO G.
GINECO-OBSTETRA
PONTIFICIA UNIVERSIDAD JAVERIANA

Tumores epiteliales (85%)
-
Tumores no epiteliales (10%)
Células germinales (2-5%)
Células estromales-granulosa (5-8%)

Metastásicos 5-6% (tumor de Krukenberg)

-
TUMORES EPITELIALES

Incidencia constante desde hace 30 años.

Incidencia aumenta con la edad (7-8ª década).

Riesgo general de 1/70 (1.43%) de dllar en la vida.

Riesgo de morir de 1%.

Más frecuente en blancas (Europa, E.E.U.U.), menos
en latinas y raza negra.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.

Eventos moleculares desencadenantes desconocidos.

Factores de riesgo: historia familiar (+ importante),
nuliparidad, menarquia temprana, menopausia tardía,
edad avanzada, EPI, ovario poliquístico, grasa animal,
TRH + 10 años.
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Mayoría por mutaciones esporádicas.
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10% atribuibles a predisposición familiar.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.
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Mutaciones BRCA 1: riesgo de Ca al final de 4ª década
y 25-40% de riesgo acumulado durante la vida.

Mutaciones BRCA 2: riesgo de Ca al final de 5ª década
y 15-25% riesgo acumulado.

BRCA 1 y 2 (genes de supresión tumoral),
autosómicos dominantes.

Sx de cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (Sx
de Lynch II): riesgo acumulado durante la vida 10-12%.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.
Berek JS, Natarajan S, Ovarian and Fallopian Tube Cancer Berek & Novak's Gynecology, Chapter 35th ; 14th Edition pp:
2172 - 2330 Copyright ©2007 Lippincott Williams & Wilkins

75-80% serosos.
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10% mucinosos.
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10% endometrioides

Células claras, Tumor de Brenner, indiferenciados
(menos 1%).
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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Antes de 40 años: riesgo 1/10 de malignización de
masas ováricas.

Después de 40 años; riesgo 1/3.

Menos del 1% antes de 20 años.

Riesgo de malignización en posmenopáusicas 30% y
7% premenopáusicas.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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Teoría de ruptura y reparación repetitivas durante la
vida reproductiva (menarquia, menopausia,
nuliparidad).
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Sobrepeso en infancia y adolescencia (RR 1.56).

Nuliparidad RR (2.42).

Infertilidad durante 5 años o más (RR 2.7).
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Prevenir vital por mal tamizaje de enf.
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Maternidad.
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Uso de ACO por + 5 años (RR 0.5)
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SOB profiláctica en mutaciones BRCA 1 y 2 (disminuye
71-96% Ca ovárico, primario peritoneal y trompas de
Falopio).

2-10% de Ca subclínico en piezas Qx.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.
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SOB 50-68% riesgo de Ca seno.

+ Histerectomía (posibilidad de manipulación hormonal
posterior: tamoxifeno (RR 2.53 de Ca endometrial),
TRH no combinada.
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Si no Cx: ACO, ca 125, eco TV.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.
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75% se detectan en estadíos III y IV.
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Valores de marcadores tumorales y de ecografía para
detectar Ca ovárico no se establece aún.
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Eco sola: 10-15 laparotomías por cada Ca detectado (VPP
menor de 10%).

CA 125 detecta 50% de estadíos I y 60% de estadíos II (S
57.4% a 2 años).
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Por altos falsos positivos NO recomendable en tamizaje de
Ca ovárico.
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Asesoría genética (BRCA 1 y 2).
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Si desean capacidad reproductiva, controles con eco
TV cada 6 meses (no se ha demostrado su eficacia).
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ACO antes de lograr familia deseada.
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SOB (+ HAT) en mutaciones documentadas (BRCA)
luego de paridad satisfecha.
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Antecedentes familiares fuertes de Ca ovario o seno:
mamografía desde 30 años.
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Sx de Lynch II: mamografía, colonoscopia, Bx
endometrial periódicas.
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Vagos e inespecíficos.
Irregularidades menstruales (tempranas).
Polaquiuria o estreñimiento (compresión).
Distensión abdominal, dolor abdominal bajo,
dispareunia.
Avanzados relacionados con ascitis, metástasis
epiploicas o intestinales.
Distensión, estreñimiento, flatulencias, náusea,
anorexia, saciedad temprana.
Hemorragias vaginales (posmenopáusicas).
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Masa pélvica palpable.
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+ fija, irregular, sólida (sugestiva).
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+ masa abdomen superior o ascitis. (muy sugestiva).
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Abdomen agudo raro (torsión).
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Necesita Cx siempre.
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Eco TV: masa compleja, bordes irregulares, múltiples
patrones ecogénicos, tabiques irregulares,
bilateralidad, liquido libre.
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Tamaño mayor 8-10 cm, (+ riesgo de malignidad).
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Premenopáusicas: masa simple menor a 8 – 10 cm
(observación 2 meses).
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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Aumento de tamaño y complejidad = Cx.
Posmenopáusicas con masas uniloculares 8 – 10 cm +
CA 125 normal = expectante.
Cx: premenopáusicas con masa sólidas, irregulares y
fijas; posmenopáusicas con masas complejas de
cualquier tamaño. (IRM 42 veces +).
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PreQx:
Rx tórax.
TAC , RNM NO tienen validez con masa definida.
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TAC, RNM con ascitis y sin masa anexial (hígado,
páncreas).
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Eco hepática, gammagrafía ósea e imágenes
cerebrales sólo si sospecha de metástasis.
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-
Descartar otros Ca primarios:
Colonoscopia, enema con bario: sangre oculta o
macroscópica, estreñimiento o diarrea).
-
EVDA: náusea, vómito, hematemesis.
-
Mamografía en cualquier masa mamaria (simula 1°
de ovario).
-
Bx endometrial y endocervical en posmenopáusicas
con sangrado.

Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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4 vías.
DISEMINACIÓN DIRECTA:
Invasión de cápsula tumoral y de órganos adyacentes.
TRANSCELÓMICO:
Diseminación de cél. tumorales por mov. de líquido
peritoneal y respiración (manecillas de reloj).
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
LINFÁTICO:
Frecuente.
Linfáticos del diafragma y retro-peritoneales hacia los
supraclaviculares.
18% estadío I.
20% estadío II.
42% estadío III.
67% estadío IV.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
HEMATÓGENA:
Infrecuente en el momento del Dx (2-3%).
Derrame pleural derecho (+ fcte.)
Pulmonar 7.1%.
Nódulos subcutáneos 3.5%.
Derrame pericárdico maligno 2.4%.
SNC 2%.
Hueso 1.6%.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

Todo líquido libre debe estudiarse (si no hay, hacer
lavados).

Citología de cúpulas diafragmáticas.

Exploración sistemática de órganos intra-abdominales.

Bx de áreas sospechosas o adherencias en superficie
peritoneal.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

Omentectomía infracólica.

Explorar retroperitoneo y evaluar cadenas
ganglionares.

Exploración de área paraaórtica.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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Limitada a los ovarios

Estadío IA: Crecimiento limitado a un ovario; no hay ascitis.
No hay tumor en las superficies externas; cápsula intacta.

Estadío IB: Crecimiento limitado a ambos ovarios; no hay
ascitis. No hay tumor en las superficies externas; cápsulas
intactas.

Estadío IC: El tumor está en etapa IA ó IB, pero se encuentra
tumor en la superficie de uno de los ovarios o de ambos; o la
cápsula está perforada, o hay presencia de ascitis que
contiene células malignas o se dan lavados
peritoneales positivos.
Compromiso de 1 ó ambos ovarios con extensión a la
pelvis

Estadío IIA: Extensión y/o metástasis al útero y/o las trompas.

Estadío IIB: Extensión a otros tejidos pélvicos.

Estadío IIC: El tumor está en etapa IIA ó IIB, pero se
encuentra tumor en la superficie de uno de los ovarios o de
ambos; o con la(s) cápsula(s) perforadas; o hay presencia de
ascitis que contiene células malignas o se dan lavados
peritoneales positivos.
Compromiso de 1 ó ambos ovarios con implantes
peritoneales fuera de la pelvis y/o ganglios linfáticos
retroperitoneales o inguinales positivos.
Metástasis hepática superficial equivale a un estadío
III.
Tumor limitado a la pelvis verdadera pero con
evidencia histológica de compromiso del intestino
delgado u omento.

Estadío IIIA: tumor macroscópicamente limitado a la pelvis
verdadera con ganglios negativos pero con siembra
microscópica histológicamente confirmada de las superficies
peritoneales abdominales.

Estadío IIIB: tumor de uno o ambos ovarios con implantes
macroscópicos histológicamente confirmados de las
superficies peritoneales abdominales; ninguno excede 2
centímetros de diámetro. Ganglios negativos.

Estadío IIIC: implantes abdominales mayores de 2
centímetros de diámetro y/o ganglios positivos
retroperitoneales o inguinales.

Crecimiento que involucra uno o ambos ovarios con metástasis a
distancia.

Si hay presencia de derrame pleural, deberá haber resultados
positivos del análisis citológico para asignar un caso a estadío IV.

La metástasis del parénquima hepático equivale al estadío IV.

Tx es Qx. (HAT + SOB + estadificación quirúrgica).

Manejo conservador (SO unilateral) si está en estadío
IA (seguimiento estrecho con CA 125 y eco TV).
- Resección completa posterior a paridad satisfecha.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

-
Pte estable: debe ser llevada a Cx citorreductora.
HAT + SOB + omentectomía total + resección de
lesiones macroscópicas + Bx ganglionares.
3 efectos teóricos:
Beneficios fisiológicos de excisión de la masa tumoral
(menos ascitis, náusea, función intestinal).
Mejoría perfusión e incremento de la fracción de
crecimiento (aumenta respuesta a la quimio
concomitante).
Mejora competencia inmunológica del pte.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

-
Objetivo de Cx citorreductora:
Resecar todo el Ca primario y las lesiones
metastásicas.
No hay consenso sobre citorreducción óptima aunque la
mayoría considera tamaño menor a 1 cm.

Citorreducción completa mejora notablemente Px.
Chobanian N, Dietrich CS, Ovarian Cancer. Surg Clin N Am 88 (2008) 285–299.

-

-
-
-
Ca bajo riesgo en estadío temprano:
Sobrevida a 5 años IA 96% y IB 94%.
NO requiere manejo adyuvante.
Ca alto riesgo en estadío temprano (IA o IB3, IC, Cél.
Claras):
Indicado en tumores poco diferenciados o con cél.
malignas en líquido ascítico o lavados peritoneales.
Quimio mono-agente o con varios (cisplatino,
carboplatino, ciclofosfamida y paclitaxel).
Quimio con base de platino es la indicada.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

Radioterapia: NO es efectiva en Ca ovárico.
Estadíos tempranos y bajo riesgo: no requiere
manejo adyuvante.
Estadíos tempranos y alto riesgo: sí requiere
quimio, (carboplatino/paclitaxel 3 a 6 ciclos en
condiciones normales o mono-agente en ptes. más
frágiles.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

Ca estadío avanzado:
Carboplatino/paclitaxel 6 a 8 ciclos cada 3 semanas.
Ptes. frágiles: carboplatino mono-agente.
Ptes. Hipersensibles a paclitaxel: docetaxel, topotecán,
gencitabina o doxorrubicina liposómica.
No tolerancia a quimio IV: quimio oral (etopósido).
Quimio neoadyuvante:
Alta comorbilidad Qx (resultados similares en
efectividad con respecto a Cx), pero Cx sigue siendo la
elección.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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
-
-
CA 125:
+ ayuda a predecir presencia de neoplasia (VPP
100%).
Niveles ascendente indican fracaso de Tx.
Ayudas radiológicas:
Valor limitado en estadíos I a III.
Ascitis fácilmente valorable
Metástasis epiploicas difícilmente detectables con TAC
o eco AP.
RMN cuando alergia al contraste del TAC.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.

Estadío I: 76-93% (según grado de tumor).

Estadío II: 60-74%.

Estadío IIIA 41%, IIIB 25%, IIIC 23%.
75% de Dx

Estadío IV 11-25%.
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
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
Citorreducción 2ª: sólo en ptes. con periodo libre de
enf. por lo menos 12 (preferencia 24 meses) o cuando
las lesiones macroscópicas puedan extirparse.

Quimio 2ª línea
Tumores sensibles al platino (más de 6 meses de
periodo libre de enfermedad): taxol/platino (índice
respuesta 20-40%).
-
-
Tumores resistentes al platino: paclitaxel, docetaxel,
topotecán, doxorrubicina liposómica, gencitabina,
etopósido, tamoxifeno (índice respuesta 10-25%).
Berek JS, Hacker NF, Cáncer Ovárico Epitelial, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo 11; 4ª Edición 2005, pág: 443509. Mc Graw Hill.
TUMORES NO EPITELIALES
TUMORES DE CÉLULAS
GERMINALES

20-25% de neoplasias ováricas pero sólo 3-5%
son malignos.

Pico incidencia adolescentes y jóvenes.

58% de tumores antes de 20 años (1/3 son
malignos).

(SEER 1973-2002) 35.6% teratomas inmaduros,
32.8% disgerminomas, 28.7% mixtos.
Pectasides D, Pectasides E, Kassanos D, Germ cell tumors of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 427– 441.
Pectasides D, Pectasides E, Kassanos D, Germ cell tumors of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 427– 441.

AFP, beta hCG como Dx y seguimiento (AFP más
sensible que TAC para recaídas).

Saco vitelino: AFP +, Coriocarcinoma: beta hCG +.

3% disgerminomas beta hCG +, pero sí LDH,
fosfatasa alcalina placentaria.

1/3 teratomas inmaduros AFP +.

CA 125 + raro.
Pectasides D, Pectasides E, Kassanos D, Germ cell tumors of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 427– 441.
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2172 - 2330 Copyright ©2007 Lippincott Williams & Wilkins

Cx conservadora (conservar paridad).

Cx definitiva (HAT + SOB) una vez completada
paridad.

SOB en disgenesia gonadal.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
Quimioterapia:
Tx de elección.
BEP (Bleomicina, Etopósido, Cisplatino).
VBP (Vinblastina, Bleomicina, Cisplatino).
VAC (Vincristina, Actinomicina, Ciclofosfamida).

Resultados excelentes incluso en etapas avanzadas.
3 ciclos de BEP (sin evidencia de tumor luego de Cx).
4 ciclos de BEP (con evidencia de tumor; extrapolado
de resultados testiculares).
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
TUMORES DE CÉLULAS
ESTROMALES

5 – 8% de ca ováricos.

Derivados de los cordones sexuales y el estroma o
mesénquima de la gónada.

Generalmente compuestas de cél. femeninas (teca
y granulosa) y masculinas (Sertoli y Leydig) y otras
indiferenciadas.

2 tipos: juvenil y adulto
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.

Comprende tumores de cél. de la granulosa (bajo
grado), tecomas y fibromas (benignos que pueden
tener caract. de cáncer “fibrosarcomas”).

Secretan estrógenos.

Mujeres de todas las edades (prepúberes 5%
resto en edades reproductivas y
posmenopáusicas).

2% bilaterales.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
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2172 - 2330 Copyright ©2007 Lippincott Williams & Wilkins

+ Occidente.

0.58-1.6/100.000 por año.

Variante adulta alrededor de 50 años.

Secreción estrógenos = estimulación endometrial (2550% hiperplasia y hasta 13% con adenoca
endometrio).

Virilización rara.

BCRA 1 y 2 no relacionado.
Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 1-12.

Generalmente Dx Estadío I 80-90%, (juveniles y
adultas).

Variante juvenil: masas grandes (12 cm), sólidas,
quísticas o ambas.

Crecimiento lento (menos agresivo) y recurrencias
tardías (gralmente luego de 5 años).

Diseminación local y siembras peritoneales.
Diseminación hematógena: pulmón, hígado, SNC.

Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 1-12.

Depende de la edad y grado de afección.

Cx suficiente en la mayoría.

Radio o quimio reservadas para recurrencias o
metástasis.

CIRUGÍA:
2-8% bilaterales = SOU suficiente en jóvenes.
Si congelación (+): Cx clasificación, Bx contralateral sin
está crecido en jóvenes; HAT + SOB peri o
posmenopáusicas.
Si no HAT = legrado (riesgo adenoca).
-
-
Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 1-12.

-

-
-
RADIOTERAPIA:
No hay evidencia de eficacia ni de dosis óptima.
Algunos casos de recurrencia aisladas.
QUIMIOTERAPIA:
No mejora recurrencia en estadío I.
Incidencia baja no permite series grandes para manejo
óptimo en etapas II –IV pero se prefiere en tumores
residuales.
Estadíos III/IV quimio adyuvante mejora periodo libre
de enf. Pero no sobrevida.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 1-12.
-

-
4 – 6 ciclos de BEP.
58-83% de respuesta en citorreducción óptima.
HORMONOTERAPIA:
Para recurrencias.
-
Experiencia limitada. (progestinas orales, acetato de
medroxiprogesterona, tamoxifeno)
-
Goserelina: 40% de respuesta, no efectos secundarios.
(resultados no reproducidos).
Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary, Cancer Treatment Reviews (2008) 34, 1-12.
TUMORES METASTÁSICOS

5-6% de los tumores del ovario.

TGI, seno, Tracto genital.

Ginecológicos (tubáricos comprometen ovarios en
13%, cervico-uterino menos de 1%, endometrio 5% o
puede ser sincrónico como el endometriode).

No ginecológicos (seno común 20-30% y 60 - 80%
bilaterales.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.

-
Krukenberg:
30-40% de los metastásicos. Células en anillo de sello.
Estómago, colon, seno, vías biliares o desconocido.
Cérvix o vejiga son raros.
-
Generalmente bilaterales.
-
Estadíos avanzados.
-
Px malo a 1 año.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
Otros ca gastrointestinales:
- Patrón diferente al Krukenberg

-
Colon e intestino delgado.
-
Siempre realizar colonoscopia en ptes. mayores de 40
años con masas ováricas (sobretodo si hay síntomas
GI).
-
Apéndice: Pseudomixoma peritoneal.
Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.
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Melanoma: (Cx para paliar dolor, hemorragia o torsión).
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Carcinoide: 2% de las metástasis a ovario, buscar
lesión intestinal primaria.
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Linfomas y leucemia: puede se bilateral.
5% de enf. de Hodgkin compromete ovarios en etapas
avanzadas.
Linfoma de Burkitt fcte. compromiso ovárico.
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Otros menos fctes.
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Berek JS, Hacker NF, Cánceres no Epiteliales Ováricos y de la Trompa de Falopio, Ginecología Oncológica Práctica. Capítulo
11; 4ª Edición 2005, pág: 511-541. Mc Graw Hill.