Transcript 芬太尼
椎管内阿片类药物的选择和应用 目前急性疼痛治疗方面努力方向 对非阿片类镇痛辅助剂坚持不懈地追求。 精益求精的连续区域镇痛技术 。 阿片类镇痛药的合理应用 。 疼痛治疗存在着效果差、副作用、并发 症。 人们对疼痛治疗的合理性、有效性、安 全性提出更高的要求。 硬膜外镇痛一直是以麻醉为基础的急性 疼痛治疗的重点 代表性配方：阿片类药物-局麻药复合剂。 优点：★减轻疼痛特别是活动时疼痛。 ★减少阿片类镇痛药的副作用 。 ★提前恢复腹部手术的胃肠功能 。 ★减少肺部并发症 。 阿片类药物镇痛机制 阿片生物碱 结合 G-蛋白耦联的阿片受 体 抑制 腺苷酸环化酶 激活 内向的钾通道 抑制 电压依赖性钙通道 降低 神经兴奋性 止痛。 镇痛效果不仅与阿片药到达阿片受体位 点的能力（与受体结合的亲和力，即药理 学差异）有关，还与阿片药到达阿片受体 的过程（生化特性，即完成这一过程的速 度和弥散的程度）有关。 椎管内应用阿片类药物 穿过 硬膜和蛛网 膜 弥散 脑脊液 软膜 脊髓 结合 脊髓背角阿片受体。 白质、灰质 阿片类药物完成这些步骤的速度和弥 散的程度（更重要的是避免硬膜外腔脂肪 或血液吸收）主要决定于它们的生化特性。 可以说，阿片类药物的生化特性决定其在 脊髓背角的生物利用度取决于其是否适合 用于椎管内。 ★ 阿片类药物 硬膜外腔：三种方式 （1）脑脊液---脊髓以上大脑内阿片受体 （2）全身吸收入血---脊髓以上大脑内阿 片受体 （3）弥散---脊髓背角罗氏胶质区 硬膜和蛛网膜 脊髓背角阿片受体 阿片类药 镇痛 血 脑脊液 液 大脑阿片受体 典型病例： 一例53岁女性患者，因卵巢癌转移疼痛，应用 镇痛泵经硬膜外吗啡镇痛，初始每日8mg镇痛满意， 三周后开始增加，接下来2周增加到32mg/d，镇痛仍 然不完全。改用舒芬太尼400ug/d效果非常满意，两 周后开始增加剂量，但剂量增加到1200ug/d时又改用 吗啡，10mg/d即获得满意效果。 这个例子说明了什么？请大家思考一下。 硬膜外腔给药 吗啡不易被硬膜外腔脂肪或血液吸收， 一旦透过蛛网膜到达脑脊液，在脑脊液中 滞留时间相对较长，更易向头侧扩散。吗 啡与阿片受体亲和力强，有强的镇痛作用。 芬太尼、舒芬太尼易被硬膜外腔脂肪 或血液吸收，易透过蛛网膜到达脑脊液，在 穿过脊髓时易在脊髓白质被吸收而只有部分 到达灰质。 动物研究表明蛛网膜下腔注射疏水性药 物芬太尼、舒芬太尼的生物利用度比亲水性 药物吗啡低。与椎管内给药的临床结果是一 致的。因此，脊髓细胞外液间隙生物利用度 是阿片类药物能够到达受体的关键。 静脉镇痛 Van de Walle J et al. 静脉镇痛中舒芬太尼和芬太尼的效价比 为8~10：1 Acta Anaesthesiol Belg, 1976, 27: 129-138 静脉和硬膜外腔镇痛效价比 舒芬太尼脂溶性高于芬太尼 静脉：穿透血脑屏障 、镇痛效能 硬膜外腔：硬膜外腔脂肪摄取 、镇痛效 能 硬膜外镇痛 Geller et al. 腹部手术——4.2：1 (Anesth Analg, 1993, 76: 1243-1250) Cohen et al. 与0.1%布比卡因联合应用于剖宫产术后——2.5：1 （Anesthesiology, 1993, 78:486-491） Capogna et al. 分娩第一产程最低镇痛效能——5.9：1 （Anesth Analg, 2003, 96:1178-1182） Coda et al. 健康志愿者——3：1 （Anesthesiology, 1994, 81:1149-1161） 硬膜外和蛛网膜下腔给药产生镇痛作用 本身不能证明这种给药方式的合理性。必须 综合分析给药途径的费用、创伤、镇痛效果 和副作用等方面，椎管内给药必须具有良好 的性价比。必须做到合理、有效、安全。 下面将讨论哪种药物更适合椎管内给药。 吗啡 无论硬膜外给药还是蛛网膜下腔给药均 能通过椎管内机制产生镇痛作用，可以作 为椎管内给药的“金标准”。 芬太尼 八十年代中期被当作理想的椎管内药物 而应用。事实上芬太尼（经椎管内持续给 药±局麻药）作为广泛应用的椎管内镇痛 药物是有争议的。 许多研究者发现，持续应用芬太尼无论静 脉给药还是硬膜外给药，芬太尼产生同样的 镇痛作用、副作用，需要同样的芬太尼剂量， 血浆芬太尼的浓度也相同。单独持续应用芬 太尼产生的硬膜外镇痛似乎是经全身吸收并 再分布至大脑所致。 为什么芬太尼应用于分娩镇痛效果好？ ★ 硬膜外给药后刚开始血浆芬太尼浓度与静脉 给药并不相当，需要数小时才能接近。这提示芬 太尼硬膜外推注或短期应用比长时间持续输注更 易产生经脊髓介导的镇痛作用。 分娩痛与术后疼痛机制不一样： ★ 母体内源性疼痛生理反应与术后疼痛激发的 内源性疼痛机制有本质的区别（如孕妇对局麻药 更敏感）。因此，以上两种因素导致芬太尼在产 妇即使较低浓度也比其他术后镇痛更有效果。 芬太尼术后镇痛效果如何？ Berti等最近通过双盲随机试验，比较单 用0.2%罗哌卡因与0.2%罗哌卡因+芬太尼 2ug/ml的镇痛效果和副作用。所有患者均为 腹部大手术，硬膜外导管放置于T8-10 。 结果： 罗哌卡因（ml/48h） 静态痛 咳嗽痛 运动 Bp↓ HR↓ 肠功能 SpO2 N 230 － － － － － － － N+F 204 － － － － － － ＋↓ 加用芬太尼不能改善镇痛作用，反而增加呼吸抑制。 舒芬太尼的优点 1、镇痛效果强。 2、催眠作用较好。 3、对血流动力学影响小。 4、对呼吸抑制持续时间较短。 5、可用于持续静脉输注。 6、可用于区域阻滞病人清醒镇静术或术后 ICU插管病人静脉镇静术。 舒芬太尼 舒芬太尼与芬太尼相比，硬膜外腔注射舒 芬太尼更容易通过血液吸收并分布至大脑 产生镇痛作用。因此，硬膜外腔单一使用 舒芬太尼值得商榷。蛛网膜下腔常注射舒 芬太尼用于产科镇痛，但临床研究提出其 镇痛作用至少是部分血液吸收后产生的。 Liu等研究显示经蛛网膜下腔给予12.5ug舒芬太尼 产生的血药浓度超过了术后镇痛所需的阈值 。 ◆静脉 舒芬太尼 10ug 镇痛效应 相当于 吗啡 10mg。 ◆蛛网膜下腔舒芬太尼10ug长时间持久镇痛作用相 当于100倍剂量吗啡。 说明舒芬太尼在脊髓较低的生物利用度。 封顶效应 蛛网膜下腔应用舒芬太尼镇痛有“封顶 效 应”。剂量大于5或10ug并不能产生更强的 镇痛作用，由于血药浓度的增加相反产生更 大的副作用（如呼吸抑制、镇静等）。 阿芬太尼 目前认为，硬膜外阿芬太尼产生镇痛的机 制主要是经全身吸收后再分布至脑而产生的。 因此硬膜外应用阿芬太尼的理由并不充分。 蛛网膜下腔应用阿芬太尼缺乏临床研究，但 根据动物研究其镇痛作用起效快和持续时间 较短。 小结： 吗啡 硬膜外腔 适合 蛛网膜 下腔 适合 芬太尼 舒芬太尼 适合 适合 （短期） （药效低） 适合 适合 （药效低） 阿芬太尼 雷米芬太尼 ？ ？ ？ ？ 阿片类药物作用强度依赖于药物在 CNS受体部位的内在活性，以及药物在 作用部位的浓度。前者取决于所选择的 药物，后者取决于给药剂量和阿片类药 的药代动力学。 阿片类药并非是全能的镇痛药，具有 一定的“封顶效应”，其镇痛作用不再随 剂 量的增加而增加，但副作用增加，所以应 联合给药。 最佳配方是否是：阿片类药物+局麻药？ 效价比值的不同可能与阻滞 部位和是否复合局麻药及局 麻药浓度有关 国外： 术后硬膜外镇痛浓度为1μg/ml，10ml/h （Anesth Analg, 1999, 89: 395-398 ） Brodner et al： 0.75μg/ml舒芬太尼复合0.2%罗哌卡因更适 用于腹部手术后硬膜外镇痛 （Anesth Analg, 2000, 90: 649-657 ） 目前吗啡+局部麻醉药可以作为椎管内给药的 “金标准” 性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。 芬太尼+局部麻醉药可以用来椎管内给药？ 性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。 舒芬太尼+局部麻醉药+或肾上腺素、或可乐 定可用来椎管内给药？ 性价比：费用、创伤、镇痛效果、副作用。