Transcript Interaksi obat-obat sistem syaraf pusat

Interaksi obat
Buku teks yang dapat dipelajari :
1. Hansten, P.D, J.R. Horn, Drug Interactions
Monograph 1996
2. Ivan Stockley, Drug Interaction, 5th ed., 1999
3. Buku penunjang : buku2 farmakologi
Interaksi obat
(1)
Interaksi obat-obat
sistem syaraf pusat
Obat-obat Antiepilepsi




Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik
yang ditandai dengan kejang berulang.
Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus
dan anak-anak serta pasien diatas 65 tahun
Epilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas
elektrik di otak yang dapat disebabkan berbagai
stimulus.
Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan
terjadinya kejang
Obat-obat Antiepilepsi


Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan
mengurangi gangguan elektrik yang patologis
atau menghambat perkembangan aktivitas
elektrik yang menyimpang.
Hal ini dapat terjadi melalui efek spesifik
terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi
neurotransmiter.
Fenitoin


Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin
yang strukturnya mirip dengan barbiturat tetapi
lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar
larut dalam air.
Fenitoin efektif mengurangi frekuensi dan
keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi
SSP.
Farmakokinetika fenitoin


Farmakokinetika fenitoin sangat dipengaruhi
oleh kelarutannya dalam air yang kecil dan
metabolismeny oleh enzim sitokrom P450
Fenitoin hanya sedikit diabsorpsi di lambung
karena walaupun berada dalam bentuk takterion
tapi kelarutannya sangat rendah. Absorpsi terjadi
di duodenum
Farmakokinetika fenitoin




Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan
albumin.
Ikatan dengan plasma tergantung kadar albumin
dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis
seperti kadar serum albumin yang rendah, gagal
ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga
terikat protein.
Dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450
± 95% diekskresi lewat urin atau feses dalam
bentuk metabolit.
Interaksi Fenitoin + amiodaron
Kadar plasma fenitoin meningkat  terjadi toksisitas
bila dosis fenitoin tidak dikurangi.
Sebaliknya kadar plasma amiodaron menurun.
Kasus klinis :
3 pasien menunjukkan peningkatan kadar fenitoin saat
mendapat amiodaron (400-1200mg/hari). Satu pasien
mengalami intoksikasi fenitoin (ataxia, lesu dan
vertigo) selama 4 minggu pemakaian amiodaron.
Kadar fenitoin meningkat 3x lipat. Kondisinya
kembalinormal setelah dosis fenitoin dikurangi dari
400 menjadi 200 mg/hari.
Interaksi Fenitoin + amiodaron
Studi terhadap 5 pasien yang mendapat 200 mg
amiodaron/hari, setelah 5 minggu terjadi peningkatan
kadar plasma. Saat diberikan fenitoin (3-4mg/ kg/hari)
selama 2 minggu kadar amiodaron 32-48%.
Mekanisme :
Amiodaron menghambat enzim yang terlibat dalam
metabolisme fenitoin sehingga terjadi peningkatan
kadar plasma. Amiodaron juga terikat plasma sehingga
terjadi pergeseran ikatan dengan protein.
Fenitoin adalah penginduksi enzim  meningkatkan
metabolisme  menurunkan kadar amiodaron.
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kadar serum fenitoin ditingkatkan oleh
dikoumarol dan warfarin.
 Fenitoin mengurangi efek antikoagulan
dikoumarol tapi meningkatkan efek
warfarin.

Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kasus klinis :
 6 subjek mendapat 300 mg fenitoin/hari
setelah ditambah dikoumarol kadar fenitoin
meningkat. Intoksikasi fenitoin tampak
setelah hari ke-6 pemakaian dikoumarol.
 Seorang pasien yang mendapat 300mg
fenitoin/hari menunjukkan intoksikasi segera
setelah mendapat warfarin
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Kasus klinis :
 6 subjek yang diterapi konstan dikoumarol (40160mg/hari) diberikan 300mg fenitoin/hr selama 1
minggu. Kadar dikoumarol turun pada hari ke-5 &
meningkat lagi setelah warfarin dihentikan.
 Waktu pembekuan darah seorang pasien yang
mendapat warfarin meningkat setelah diterapi
fenitoin 300mg/hari, sehingga perlu penurunan
dosis warfarin hingga 25%.
Interaksi Fenitoin + antikoagulan
Mekanisme :
 Mekanisme interaksi kompleks.
 Dikoumarol menghambat metabolisme fenitoin di
hati  mengurangi ekskresi.
 Fenitoin meningkatkan metabolisme dikoumarol,
mengurangi metabolisme warfarin.
 Fenitoin juga mempunyai efek depresi pada hati
yang menurunkan produksi faktor pembekuan
darah.
Interaksi Fenitoin + barbiturat



Perubahan kadar plasma fenitoin (meningkat atau
menurun) dapat terjadi bila digunakan fenobarbital,
tapi kontrol kejang baisanya tidak terlalu
terpengaruh.
Intoksikasi fenitoin tampak setelah pemutusan
fenobarbital.
Peningkatan kadar fenobarbital dapat terjadi bila
ditambahkan fenitoin pada terapi dengan
fenobarbital.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
 Terapi fenitoin bila ditambahkan fenobarbital :
Pada 12 pasien epilepsi yang diterapi dengan
fenitoin, saat mendapat fenobarbital kadar plasma
fenitoin turun.
 Pada hampir semua kasus, kadar fenitoin kembali
meningkat setelah fenobarbital dihentikan.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Data klinis :
 Terapi fenobarbital bila ditambahkan fenitoin :
Peningkatan kadar fenobarbital terjadi pada 40
pasien epilepsi saat ditambah fenitoin.
Pada 5 pasien peningkatan kadar plasma
fenobarbital hingga 2x lipat.
Interaksi Fenitoin + barbiturat
Mekanisme :
Fenobarbital mempunyai 2 efek terhadap
metabolisme fenitoin :
 Menginduksi enzim sehingga meningkatkan klirens
fenitoin
 Pada dosis tinggi dapat menghambat metabolisme
melalui kompetisi sistem enzim.
Total efek yang terjadi tergantung keseimbangan
antara kedua mekanisme ini.
Interaksi Fenitoin + H2-bloker




Kadar plasma fenitoin meningkat oleh simetidin.
Toksisitas bisa terjadi kalau dosis fenitoin tidak
diturunkan.
Mekanisme :
Simetidin adalah inhibitor enzim yang poten 
akumulasi kadar fenitoin  mencapai MTC.
Tapi famotidin, ranitidin dan nizatidin tidak.
Simetidin juga menunda disolusi tablet fenitoin
karena peningkatan pH lambung.
Manifestasi : aganulositosis & trombositopenia
(karena depresi sumsum tulang).
Interaksi Fenitoin + kloramfenikol



Kadar plasma fenitoin meningkat oleh
kloramfenikol  Toksisitas bisa terjadi kalau dosis
fenitoin tidak diturunkan.
Mekanisme :
Kloramfenikol adalah inhibitor enzim yang poten
 akumulasi kadar fenitoin hingga 2x lipat lebih.
Pengatasan : hindari pemakaian bersama keduanya
Interaksi antar obat-obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi
Fenitoin
Karbamazepin
Asam valproat
Obat yang
ditambahkan
Karbamazepin
Asam valproat
Fenobarbital
Fenobarbital
Fenitoin
Efek
<< Fenitoin
<< fenitoin total
<< or >> fenitoin
<< Karbamazepin
<< karbamazepin
Karbamazepin
Fenobarbital
Fenitoin
<< asam valproat
<< asam valproat
<< asam valproat
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
FENITOIN
Obat yang mempengaruhi :
 Antasid : menurunkan absorpsi Fenitoin
 Simetidin : >> FNT (fenitoin)
 Kloramfenikol : >> FNT
 Flukonazol : >> FNT
 INH : >> FNT
 Warfarin : >> FNT
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
FENITOIN
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
 Bishidroksikumarin : penurunan efek
antikoagulan
 Asam folat : penurunan efek asam folat
 Kuinidin : penurunan efek kuinidin
 Vitamin D : penurunan efek vit. D
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
Karbamazepin :
Obat yang mempengaruhi :
 Simetidin : >> CBZ (karbamazepin)
 Eritromisin : >> CBZ
 INH : >> CBZ
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
KARBAMAZEPIN
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
 Doksisiklin : << doksisiklin
 Teofilin : << teofilin
 Warfarin : << warfarin
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
ASAM VALPROAT :
Obat yang mempengaruhi :
 Simetidin : >> asam valproat
 Salisilat : >> asam valproat bebas
Interaksi Obat antiepilepsi dengan obat lain
ASAM VALPROAT
Obat yang dipengaruhi :
 Kontrasepsi oral : penurunan efektivitas
kontrasepsi oral
INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Benzodiazepin (BDZ) merupakan inhibitor
reseptor GABA (gamma-aminobutyric
acid).
 Pengikatan GABA pada reseptornya 
pembukaan kanal Cl-  memungkinkan
masuknya ion Cl melewati membran sel
syaraf  meningkatkan potensial elektrik
sepanjang membran sel  sel sukar
tereksitasi.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Sedangkan ikatan BDZ dengan reseptor
GABA  tidak menyebabkan terbukanya
kanal Cl  menghambat neuron  efek
depresi.
 Efek depresi SSP BDZ meliputi : ansiolitik,
relaksan otot, antiamnesia, antikonvulsan,
dan sedatif.

INTERAKSI BENZODIAZEPIN
Interaksi BDZ meliputi interaksi
farmakokinetik maupun farmakodinamik.
 Interaksi farmakokinetik terutama melalui
inhibisi atau induksi enzim sitokrom P450
yang memetabolisme BDZ.
 Interaksi farmakodinamik terutama terjadi
dengan obat-obat SSP yang lain (etanol,
opiat, barbiturat, dll)

BDZ + Antikonvulsan
Klirens diazepam meningkat pada
pemakaian bersama karbamazepin dan
fenitoin, tapi tidak dengan fenobarbital.
 Efek hipnotik midazolam dikurangi oleh
karbamazepin dan fenitoin  perlu dosis
midazolam yang lebih besar.
 Mekanisme : berbeda-beda. Sebagian
besar karena induksi dan inhibisi enzim.

BDZ + Antifungsi golongan azol
Flukonazol, itrakonazol & ketokonazol secara
bermakna meningkatkan serum midazolam &
triazolam per oral  meningkatkan efek
sedasi perlu penyesuaian dosis.
 Ketokonazol tidak merubah efek klinik
klordiazepoksida secara signifikan, tapi
meningkatkan efek alprazolam dan midazolam.
 Mekanisme : inhibisi enzim metabolisme oleh
golongan azol  meningkatkan kadar plasma
BDZ.
 Pemberian BDZ secara bolus iv dengan adanya
itrakonazol atau flukonazol tidak meningkatkan
efek sedasi pada dosis normal.

BDZ + penghambat kanal Ca
Kadar serum dan efek midazolam dan triazolam
meningkat oleh diltiazem atau verapamil 
dosis BDZ perlu dikurangi hingga 50%
 Tidak ada interaksi bermakna antara diazepamdiltiazem,felodipin atau nimodipin, antara
temazepam-diltiazem.
 Mekanisme : diltiazem & verapamil menghambat
enzim sitokrom sehingga menghambat
metabolisme dan meningkatkan kadar
midazolam dan triazolam.

BDZ + antibiotik makrolida



Kadar serum dan efek midazolam & triazolam secara
bermakna meningkat & diperpanjang pada pemakaian
bersama eritromisin. Begitu juga antara midazolam –
klaritromisin  perlu penyesuaian dosis.
Roxitromisin memberikan efek yang lemah terhadap
midazolam & triazolam, sedang eritromisin efeknya
lemah terhadap diazepam, nitrazepam dan temazepam.
Azitromisin tidak berinteraksi dengan midazolam.
Mekanisme : antibiotik makrolida mengurangi
metabolisme berbagai BDZ di hati dan/atau dinding
saluran cerna  menurunkan klirens & meningkatkan
kadar serum.