Mecanismos de Ação

Lucas de Moraes Soler

I Crises Parciais A) Crises Parciais Simples (Consciência não afetada) 1. com sinais motores 2. com sintomas sensoriais ou somatossensitivos 3. com sintomas autonômicos 4. com sintomas psíquicos B) Crises Parciais Complexas (Consciência comprometida) 1. Início parcial simples progredindo para o comprometimento da consciência 2. Com comprometimento da consciência desde o início C) Crises Parciais evoluindo para crises generalizadas secundariamente 1. crises parciais simples evoluindo para crises generalizadas 2. crises parciais complexas evoluindo para crises generalizadas 3. crises parciais simples evoluindo para crises parciais complexas e, subseqüentemente, para crises generalizadas

II Crises Generalizadas(convulsivas ou não convulsivas) A.Ausência 1. Crises de ausência 2. Crises de ausência atípica B. Crises Mioclônicas C. Crises Clônicas D. Crises Tônicas E. Crises Tônico-clônicas F. Crises Atônicas G. Formas combinadas III Crises Não Classificadas

Principais mecanismos de ação das drogas anticonvulsivantes ou antiepilépticas: 1. Potencialização de ação do GABA 2. Inibição da função dos canais de sódio e cálcio 3. Ações antagonistas em receptores excitatórios

GABA

O GABA (ácido gama-aminobutírico) é o mais importante neurotransmissor inibitório das vias supra-espinhais do SNC. A matéria prima para sua produção é o glutamato que quando descarboxilado pela enzima glutamato descarboxilase gera o GABA.

O GABA atua em dois tipos distintos de receptores: GABAa e GABAb.

O receptor GABAa consiste num canal regulado por ligante, que possui localização pós sináptica e medeia inibição pós sináptica rápida através do aumento da permeabilidade ao íon cloreto, hiperpolarizando a célula, reduzindo assim a sua excitabilidade.

O receptor GABAb possui localização pré e pós-sináptica e exerce seu efeito ao inibir os canais de cálcio regulados por voltagem(reduzindo, assim, a liberação de transmissor) e ao abrir os canais de potássio(reduzindo, dessa maneira, a excitabilidade sináptica). Essas ações resultam da inibição da adenilato ciclase.

Canais de Sódio

Responsáveis pela despolarização durante o potencial de ação.

Canais de Cálcio

Também conhecidos como canais lentos de cálcio, responsáveis pela excitação das fibras nervosas. Existem dois tipos: canais T e canais L.

Receptores Excitatórios

O glutamato é o mais importante neurotransmissor excitatório do SNC, e seus receptores NMDA e AMPA modulam um canal de cálcio específico e sua atividade excessiva associa-se a convulsões.

Geralmente,a maioria das drogas antiepilépticas possuem mais de um mecanismo de ação. De acordo com Deckers e colaboradores, essas drogas são divididas em 3 grandes grupos de acordo com seu mecanismo de ação.

O primeiro grupo consiste dos anticonvulsivantes que bloqueiam o os canais voltagem dependente de sódio ou cálcio(L), sendo importantes no tratamento de crises tônico clônicas e parciais. Entre eles: carbamazepina, gabapentina, lamotrigina, oxicarbazepina, fenobarbital, fenitoína, topiramato e valproato.

O segundo grupo inclui as drogas que potencializam os efeitos inibitórios mediados pelo GABA, tais como: benzodiazepínicos, gabapentina, fenobarbital, tiagabina, topiramato, vigabatrina e valproato. Algumas dessas drogas podem ser utilizadas em todos os tipos de crises convulsivas (ausência, tônico-clonicas generalizadas e crises parciais).

O terceiro grupo praticamente consiste em uma droga, a Etossuximida, que bloqueia os canais de cálcio tipo T, sendo importante nas crises de ausência.

Evidências recentes sugerem que a zonisamida também atue nos canais de cálcio tipo T.

Além disso, existe uma categoria separada de drogas que reduzem os efeitos excitatórios mediados pelo glutamato no SNC tais como o felbamato, o fenobarbital e topiramato.

Fenobarbital

Mecanismo de ação: aumento da transmissão gabaérgica.( através do prolongamento do tempo de abertura do canal de cloreto).

Reações adversas: Sedação, rashes cutâneos, nistagmo e ataxia. Anemia megaloblástica pode aparecer e crises de porfiria.

Uso clínico: Utilizado nas crises parciais e crises tônico-clônicas generalizadas. Embora seja utilizado em todos os tipos de crises convulsivas, principalmente as de difícil controle.

Primidona

Mecanismo de ação: a primidona é convertida em fenobarbital e possui como principal mecanismo de ação o bloqueio de canais de sódio inibindo a geração de potenciais de ação repetidos.

Reações adversas: Rashes cutâneos, leucopenia, trombocitopenia, LES.

Uso clínico: Crises tônico-clônicas generalizadas.

Obs: hoje é raramente utilizada devido aos seus efeitos colaterais.

Fenitoína

Mecanismo de ação: O mecanismo de ação da fenitoína provavelmente envolve uma combinação de ações em diversos níveis. Em concentrações terapêuticas, a principal ação do fármaco consiste em bloquear os canais de sódio e inibir a geração de potenciais de ação repetidos.

Reações adversas: Ataxia, nistagmo, prejuízo cognitivo, reações de hipersensibilidade, hiperplasia gengival, hirsutismo e anemia megaloblástica.

Uso clínico: Crises tônico-clônicas generalizadas e crises parciais complexas.

Carbamazepina

Mecanismo de ação: Bloqueia os canais de sódio.

Reações adversas: Sedação, turvação visual, tontura, ataxia e diplopia.

Uso clínico: Considerada o fármaco de escolha para crises tônico-clônicas generalizadas. Pode ser utilizada junto com a fenitoína em pacientes de muito difícil controle.

Valproato

Mecanismo de ação: Potencializa a ação do GABA por uma ação pós-sináptica.(inibe a degradação do GABA, aumentando seu nível na fenda sináptica). Inibe os canais de sódio.

Reações adversas: Lesão hepática grave, alopecia, distúrbios gastrointestinais, ganho de peso e tremores.

Uso clínico: Utilizado em crises de ausência, geralmente associadas a crises tônico-clônicas generalizadas. É também utilizado para tratamento do distúrbio bipolar e profilaxia da enxaqueca.

Etossuximida

Mecanismo de ação: exerce importante efeito sobre as correntes de cálcio, reduzindo a corrente de baixo limiar(tipo T).

Reações adversas: distúrbios gastrointestinais, alterações neuropsiquiátricas e rashes.

Uso clínico: utilizada nas crises de ausência Obs: hoje o valproato é a droga de escolha para crises de ausência.

Benzodiazepínicos

(clonazepam, diazepam, midazolam, nitrazepam) Mecanismo de ação: potencializadores do GABA, facilitando a abertura dos canais de cloreto(aumenta a frequência de abertura) e também de modo alostérico aumentando a afinidade do GABA pelo seu receptor.

Reações adversas: Sonolência, confusão, amnésia e comprometimento da coordenação.

Uso clínico: utilizados no mal epiléptico e em crises parciais e generalizadas.

Oxicarbazepina

Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio e cálcio.

Reações adversas: Sedação, tontura, ataxia e hiponatremia(dose dependente). Alteração cognitiva também pode estar presente(memória) Uso clínico: utilizada nas crises tônico-clônicas generalizadas e crises parciais.

Lamotrigina

Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio e dos canais de cálcio tipo L.

Reações adversas: cefaléia, distúrbios da concentração, tontura, rash e visão turva.

Uso clínico: utilizada nas crises tônico clônicas generalizadas, crises parciais e de ausência.

Vigabatrina

Mecanismo de ação:potencializa a transmissão gabaérgica.(inibe a a GABA transaminase) Reações adversas: Sonolência, ganho ponderal, ataxia, diplopia e vertigens.

Uso clinico: como droga adjuvante parece ser efetivas nas crises parciais(leves a moderadas) e generalizadas(tônico-clônicas, mioclônicas e atônicas).

Gabapentina

Mecanismo de ação:bloqueio dos canais de cálcio. Acredita-se que também aumenta a produção do GABA. Reações adversas: Sonolência, tontura, ataxia e ganho de peso.

Uso clínico: utilizada como droga adjuvante no tratamento de crises parciais com ou sem generalização secundária.

Felbamato

Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de sódio e cácio e inibição do glutamato.

Reações adversas: transtornos gastrointestinais, cefaléia, sonolência, diplopia, ataxia, tontura e rash.

Uso clínico: utilizado em crises parciais refratárias. Seu uso está reduzido devido a sua relação com anemia aplástica e hepatotoxicidade.

Topiramato

Mecanismo de ação: atua em todas as esferas: bloqueia canais de sódio e cálcio, potencializa a transmissão gabaérgica e inibe o glutamato.

Reações adversas: tontura, nervosismo, distúrbios cognitivos, perda de apetite e peso, parestesias e litíase renal.

Uso clínico: como adjuvante nas crises parciais.

Tiagabina

Mecanismo de ação:potencialização da ação gabaérgica.(bloqueio da recaptação do GABA por células gliais e neuronais) Reações adversas: tontura, astenia, sonolência, náuseas, nervosismo, tremores, dor abdominal e problemas cognitivos.

Uso clínico: usada como terapia adjvante para crises parciais e com generalização secundária.

Levetiracetam

Mecanismo de ação: atua de forma diferente de qualquer outro agente antiepiléptico.

Reações adversas: cefaléia, sonolência, tontura e astenia.

Uso clínico: utilizado tanto como monoterapia ou adjuvante nas crises parciais refratárias.

Zonisamida

Mecanismo de ação: atua bloqueando os canais de sódio e de cálcio e inibindo o glutamato.

Reações adversas: Sonolência, ataxia, cefaléia, náusea, agitação, irritabilidade, fadiga,anorexia e perda do apetite.

Uso clínico: utilizada nas crises parciais, crises de ausência, crises tônico-clônicas e mioclônicas.

Droga

Benzodiazepínicos Carbamazepina Etossuximida Fenobarbital Fenitoína Valproato Gabapentina Felbamato Lamotrigina Levetiracetam Oxicarbazepina Tiagabina Topiramato Vigabatrina Zonisamida

Ação Gabaérgica

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Canais de Na

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Canais de Ca Glutamato

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