LA PHYSIOLOGIE DE LA SURRENALE

INTRODUCTION

   Les glandes surrénales sont composées de deux compartiments d'origine embryologique distincte : le cortex surrénalien d'origine mésodermique La médullosurrénale d'origine neuro-ectodermique. Seul le cortex produit des hormones stéroïdiennes.

INTRODUCTION

  Il est composé de trois zones anatomiquement et fonctionnellement distinctes:

une zone glomérulée, externe, occupant environ 10 % du cortex. Elle est composée de cellules en amas qui produisent de l'aldostérone

INTRODUCTION

 

une zone fasciculée, intermédiaire, occupant environ 75 % du cortex. Elle est constituée de volumineuses cellules, groupées en cordons cellulaires à disposition radiée, qui produisent du cortisol une zone réticulée occupant environ 25 % du cortex. Elle est composée de cordons cellulaires bordant la médullosurrénale qui produisent des androgènes.

PHYSIOLOGIE DE LA SÉCRÉTION DE CORTISOL

Biosynthèse (fig. 1)  Elle s'effectue à partir du cholestérol . 80 % du cholestérol nécessaire à la synthèse du cortisol est fourni par les lipoprotéines plasmatiques de basse densité (LDL). Après que les LDL se sont liées à un récepteur membranaire reconnaissant l'apoprotéine B-E, les LDL sont internalisées par endocytose puis dégradées par des enzymes lysosomiales libérant du cholestérol disponible pour la stéroïdogenèse. Une partie de celui-ci peut également être estérifié, stocké en réserve, et être utilisé ultérieurement pour la synthèse du cortisol après avoir été hydrolysé en cholestérol libre. 20 % du cholestérol est synthétisé de novo à partir de l'acétyl coenzyme A.

Fig(1):BIOSYNTHESE DES HORMONES CORTICOSURRENALIENNES

Minéralocorticoïdes Cholestérol Desmolase Glucocorticoïdes Androgènes 3βOHSD

210H

Prégnénolone Progestérone DOC Corticostérone (B)

180H

180 HB 180H Déshydrogénase aldostérone (B)

170H

3βOHSD 170 H Prégnénolone

17,20 lyase

3βOHSD DHA

170H 210H

170 H Progestérone Composés

110H 17β HSD

Delta 4 Androstendione Testérone Cortisol

Sécrétion et transport du cortisol

 La sécrétion du cortisol s'effectue par brèves décharges en rapport avec le mode de sécrétion pulsatile de l'ACTH. Elle suit également un rythme circadien : la sécrétion est maximale le matin au réveil et est minimale en fin de soirée.

Sécrétion et transport du cortisol

  Environ 90 % du cortisol plasmatique sont liés de façon réversible à la transcortine ou « cortisol binding globuline » (CBG) glycoprotéine essentiellement produite par le foie . La CBG représente un système de liaison du cortisol de haute affinité mais de faible capacité . Elle peut également lier d'autres stéroïdes endogènes (composé S, corticostérone, 17-hydroxyprogestérone, progestérone, désoxycorticostérone) mais avec une affinité moindre . Les oestrogènes stimulent la synthèse de la CBG. Sa concentration plasmatique diminue au cours de l'insuffisance hépatocellulaire, de l'hypothyroïdie, des néphropathies s'accompagnant d'une fuite protéique urinaire, lors des chocs septiques et en cas d'excès de glucocorticoïdes endogènes (syndrome de Cushing) ou exogènes 5 % du cortisol plasmatique sont liés à l'albumine. A l'inverse de la CBG, l'albumine représente un système de grande capacité mais de faible affinité

Dégradation du cortisol

 La demi-vie du cortisol endogène aux concentrations plasmatiques physiologiques est d'environ 65 minutes . Sa clairance métabolique est de l'ordre de 250 à 300 l de sang/j . La dégradation du cortisol est essentiellement hépatique et son élimination urinaire.



Régulation de la sécrétion du cortisol

 La sécrétion du cortisol est sous la dépendance de la corticotrophine ou ACTH. Ce peptide de 39 acides aminés, sécrété par les cellules corticotropes antéhypophysaires, est issu du clivage enzymatique d'un précurseur, la pro opiomélanocortine (POMC). En activant des récepteurs membranaires spécifiques couplés au système de l'adénylcyclase/AMP cyclique, l'ACTH augmente la sécrétion de cortisol à court terme en activant la 20-22 desmolase et à long terme en activant la synthèse des autres enzymes impliquées dans la synthèse du cortisol  L'ACTH stimule également la trophicité surrénalienne. L'ACTH sécrétée de façon pulsatile est à l'origine du rythme circadien de sécrétion du cortisol. Sa sécrétion est modulée par de nombreux facteurs. Les principaux sont la corticolibérine ou CRF et l'arginine-vasopressine (AVP). Le CRF participe également au rythme sécrétoire circadien de l'ACTH. L'AVP stimule la sécrétion d'ACTH et potentialise celle induite par le CRF. Elle agit grâce à des récepteurs spécifiques (de type-V1b) . . La sécrétion de CRF est modulée par de nombreux facteurs : la sérotonine, les agonistes α-adrénergiques la stimulent tandis que les opiacés, le GABA et la substance P l'inhibent.

 La commande hypothalamo-hypophysaire obéit à un mécanisme de rétrocontrôle négatif émanant du cortisol. Le cortisol inhibe la libération d'ACTH hypophysaire et au niveau de l'hypothalamus, la libération, la synthèse de CRF .

Effets biologiques du cortisol

  Le cortisol est une hormone indispensable à la vie. Ses effets biologiques sont multiple: Le cortisol agit par l'intermédiaire d'un récepteur soluble intracellulaire, membre de la famille des récepteurs hormonaux nucléaires. Sa structure est proche de celle du récepteur des minéralocorticoïdes auquel le cortisol peut également se lier.

Action sur le métabolisme des hydrates de carbone

  Elle s'exerce au niveau du foie et des tissus périphériques.

Le cortisol stimule la synthèse hépatique de glycogène en activant la glycogène synthétase. Parallèlement, l'enzyme de dégradation du glycogène, la phosphorylase, est inhibée. Le cortisol stimule la néoglucogenèse hépatique en activant d'une part deux enzymes clefs, la glucose-6-phosphatase et la phospho-énolpyruvate carboxykinase, et en augmentant d'autre part l'afflux de substrats néoglucogéniques au niveau du foie. Ce dernier effet résulte de l'action périphérique directe du cortisol (protéolyse musculaire et lipolyse) et de son effet permissif sur la lipolyse induite par les catécholamines ainsi que sur les effets néoglucogéniques du glucagon. Au niveau des tissus périphériques, le cortisol diminue la captation et l'utilisation du glucose. le cortisol s'oppose à l'action de l'insuline. Il entraîne donc une insulinorésistance (de type post récepteur) et possède donc une activité hyperglycémiante.



Action sur le métabolisme protidique

 Le cortisol stimule la protéolyse et inhibe la synthèse protéique dans de nombreux tissus périphériques, seuls le coeur et l'encéphale paraissant être relativement épargnés. Dans le muscle, les fibres blanches glycolytiques de type 2 sont la cible privilégiée du cortisol.



Action sur les lipides

 Le cortisol stimule la lipolyse par un effet direct et un effet « permissif » sur la lipolyse induite par d'autres hormones (catécholamines, hormone de croissance). Ceci entraîne une augmentation des acides gras libres plasmatiques. L'administration de glucocorticoïdes entraîne une augmentation du cholestérol total, du HDL-cholestérol et plus modestement du LDL-cholestérol. Les triglycérides et VLDL augmentent également.

Action anti-inflammatoire

L'effet anti-inflammatoire et immunodépressif des glucocorticoïdes est largement utilisé en thérapeutique. A des doses pharmacologiques, les glucocorticoïdes agissent à trois niveaux distincts : - la synthèse des agents vasoactifs de l'inflammation est inhibée (histamine, prostaglandines et autres dérivés de l'acide arachidonique, les activateurs du plasminogène) - Sur les mouvements des cellules immunocompétentes : les lymphocytes T (et à un moindre degré les lymphocytes B), les éosinophiles et les monocytes sont redistribués du compartiment vasculaire vers la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse. Un mouvement inverse est observé avec les polynucléaires neutrophiles. Les glucocorticoïdes inhibent également l'accumulation des lymphocytes, monocytes et polynucléaires sur le site de l'inflammation ;

sur la fonction des cellules immunocompétentes :

 la multiplication et l'activité des lymphocytes T sont inhibées . Les effets sur les lymphocytes B se limitent à une inhibition de leur prolifération. La prolifération des macrophages, leurs fonctions cytotoxiques, phagocytaires et sécrétoires (interleukine 1) sont inhibées.

Effets hématologiques:

 Les glucocorticoïdes stimulent l'érythro- et la thrombopoïèse. Effets sur le tissu conjonctif Les glucocorticoïdes inhibent la synthèse des protéines, de collagène et d'acide hyaluronique par les fibroblastes.

 Effets sur le métabolisme osseux  Les glucocorticoïdes entraînent un découplage entre la formation osseuse (dépendant des ostéoblastes) qui est directement inhibée et la résorption qui est stimulée.

  Le nombre et/ou l'affinité des récepteurs au 1,25-dihydroxycholécalciférol sont inhibés par l'excès de glucocorticoïdes. Ils favorisent également la déminéralisation osseuse par leurs effets sur le métabolisme phosphocalcique (inhibition de l'absorption intestinale de calcium, diminution de sa réabsorption rénale).

Effets sur le système cardiovasculaire

:  Une hypertension artérielle accompagne fréquemment le syndrome de Cushing : conséquence d'une augmentation du débit cardiaque mais sa persistance est liée à l'augmentation des résistances périphériques.

Effets sur le métabolisme hydrosodé

 L'insuffisance surrénalienne se traduit par une opsiurie et une diminution de la clairance de l'eau libre supposées être secondaires à la levée de l'effet inhibiteur du cortisol sur l'expression du gène de l'hormone antidiurétique. Le cortisol possède un effet natriurétique lié à l'activation de la synthèse et de la sécrétion de l'hormone natriurétique atriale . Il augmente également la kaliurèse.

Effets sur le tube digestif

L'administration chronique de glucocorticoïdes de synthèse augmente la sécrétion acide gastrique en réponse à l'histamine et l'incidence des ulcères peptiques.

ANDROGÈNES DE LA CORTICOSURRÉNALE

  Les androgènes surrénaliens sont principalement représentés par la déhydro-épiandrostérone (DHEA), le sulfate de DHEA (SDHA) et l'androstènedione.

La DHEA, principal androgène surrénalien, est synthétisée à partir de la 17-hydroxyprégnénolone .Les quatre cinquièmes de la DHEA sont sécrétés sous forme sulfatée (SDHEA).

Transport

 La DHEA et l'AS plasmatiques sont essentiellement liées à l'albumine (90 %) et peu à la TeBG (3 %). La liaison à la CBG est négligeable. La concentration plasmatique de la DHEA varie selon un rythme circadien parallèle à celui du cortisol. Le SDHEA étant lié plus étroitement à l'albumine possède une demi-vie plus longue (8-10 h) et sa concentration ne suit donc pas de rythme circadien.

Métabolisme

 Interconversion périphérique  Les androgènes surrénaliens, androgènes faibles, sont des prohormones : ils subissent une conversion extrasurrénalienne en androgènes forts (testostérone et dihydrotestostérone) ou oestrogènes (oestradiol, oestrone). Chez la femme, la conversion périphérique des androgènes surrénaliens est la source de 30 % de la testostérone féminine. Les surrénales féminines produisent environ 50 % de la DHEA et de l'AS, et plus de 90 % du SDHEA circulant, le reste étant produit par les ovaires.



Effets biologiques des androgènes surrénaliens

 Leurs effets propres sont difficilement dissociables de ceux des autres androgènes. Chez l'homme, leur rôle reste minime vis-à-vis de la testostérone gonadique. Chez la femme, ils ont des effets anabolisants et jouent un rôle dans le développement de la libido.

Régulation de la sécrétion des androgènes surrénaliens

 Leur sécrétion augmente vers 6 ans où elle est responsable de l'apparition de la pilosité pubienne et axillaire (adrénarche). La sécrétion continue de croître chez les filles pendant la seconde décennie. Elle diminue progressivement après la ménopause mais reste cependant une source importante d'oestrogènes .

Actions de l’aldostérone

 Action sur les cellules principales du tube collécteur rénal: Réabsorption du sodium et sécrétion du potassium   Régulation: Angiotensine II et élévation de la kaliémie sont les principaux stimuli de la production d’aldostérone Action de l’ACTH minime

EXPLORATION DE LA SÉCRÉTION DE CORTISOL

Etude statique  Dosages urinaires:Dosage du cortisol libre urinaire (CLU) : il s'effectue généralement sur les urines de 24 h. Un recueil urinaire nocturne durant 4 heures a également été proposé . Le dosage du cortisol s'effectue par méthode radio-immunologique (RIA) après extraction. Les valeurs normales sont variables selon les laboratoires mais n'excèdent généralement pas 100 μg/j. Toute augmentation pathologique de la cortisolémie entraîne une augmentation disproportionnée du CLU. Le CLU est donc d'un excellent test de dépistage du syndrome de Cushing .

Dosages sanguins

 Dosage du cortisol plasmatique : il est effectué par RIA. Tous les facteurs entraînant une augmentation de la concentration de CBG entraînent une augmentation de la cortisolémie alors que la fraction libre du cortisol demeure inchangée. La cortisolémie varie dans la journée selon un rythme circadien. Elle est généralement comprise entre 200 et 700 nmol/l à 8 h et est inférieure à 250 nmol/l vers 20 h.

  Dosage de l'ACTH Dosage d'autres produits de clivage de la POMC : parmi ceux-ci, le dosage des LPH tient une place de choix : plus stables dans le sang et plus immunogènes que l'ACTH, leur dosage dans le plasma est donc plus aisé que celui de l'ACTH par RIA. Une augmentation disproportionnée des LPH par rapport à l'ACTH est rencontrée dans l'insuffisance rénale du fait d'une diminution de leur clairance et en cas de sécrétion ectopique d'ACTH, situation dans laquelle l'étude du ratio LPH/ACTH peut être utilisée à titre d'outil diagnostique

Etude dynamique

  Tests de stimulation surrénalienne(la β-1,24 corticotrophine (Synacthène ® ) Test au Synacthène ® rapide : après un premier prélèvement sanguin à 8 heures pour doser le cortisol, 0,25 mg de Synacthène intramusculaire (IM) et 2 prélèvements sont effectués 30 minutes et 1 heure plus tard. Ce test explore la réserve surrénalienne en cortisol. La cortisolémie doit doubler ou augmenter d'au moins 275 nmol/l. Il s'agit d'un bon test de dépistage de l'insuffisance surrénalienne mais en cas de réponse insuffisante, le diagnostic doit être confirmés par d'autres épreuves. ® ordinaire est injecté par voie

Etude dynamique

Tests de freinage à la dexaméthasone (DXM) Test de freinage « minute » : il s'agit d'un test de dépistage du syndrome de Cushing. Après l'administration de 1 mg de DXM à 23 heures, le cortisol plasmatique est dosé à 8 heures. Un taux inférieur à 50 nmol/l élimine théoriquement l'existence d'un hypercorticisme.

Etude dynamique

 Test de freinage faible : 0,5 mg de DXM est administré toutes les 6 heures pendant 48 heures. La réponse est jugée sur le CLU le deuxième jour du test ou sur le taux de cortisol plasmatique à 16 heures le troisième jour. le CLU inférieur à 30 nmol/j, et le cortisol plasmatique inférieur à 138 nmol/l. Ce test est indiqué pour le diagnostic positif de syndrome de Cushing

Etude dynamique

 Test de freinage fort : il a pour but de différencier la maladie de Cushing (qui freine) des sécrétions ectopiques d'ACTH (qui ne freinent pas). 2 mg de DXM sont administrés toutes les 4 heures pendant 48 heures. Dans la maladie de Cushing, on observe théoriquement une chute des 17-HCS de plus de 50 % par rapport à leur valeur de base.

EXPLORATION DE LA SÉCRÉTION DES ANDROGÈNES SURRÉNALIENS

  Le dosage des androgènes permet parfois de préciser l'étiologie d'une hyperandrogénie (ovaires polykystiques, blocs enzymatiques, tumeurs...). Dosages plasmatiques DHA et SDHA  Dosages dynamiques: Test au synacthene (0,25mg) en d’hyperplasie congénitale en 21 OH à révélation tardive

EXPLORATION DE LA SÉCRÉTION DES minéralocorticoides SURRÉNALIENS

 Dosage sanguins  Mesure des concentrations plasmatiques de rénine et d’aldostérone   Tests dynamiques Epreuve d’orthostatisme , de charge en sodium: Test de freinage