Transcript Spasmes infantiles syndrome de WEST

Spasmes infantiles
syndrome de WEST
M. HARIDI
Pédiatrie A CHU de Béni Messous
Béjaia 30/3/13
Introduction
• Décrit la 1ère fois par Dr West (Lancet 1841)
• 100 ans plus tard, Gibbs et Gibbs : tracé
d’hypsarythmie
• Rare: 2,5 à 6/10000 naissances
• Epilepsie du nourrisson ‘’ Age dépendant’’:
cerveau en plein développement
Découvert depuis plus de 170 ans
Nombreux travaux publiés
Et pourtant……
• Nombreuses inconnues
• Peu de progrès dans la connaissance de sa
pathogénie
• Son traitement largement empirique
• Nombreux travaux publiés : peu d’études
randomisées, contrôlées
• Plusieurs protocoles thérapeutiques
• Absence de consensus international
Quelques rappels..
• Triade caractéristique
 spasmes axiaux : en flexion++, en
extension, mixtes
Régression psychomotrice ou retard
EEG: Hypsarythmie
Tracé EEG Hypsarythmie
Tracé EEG : Hypsarythmie
 West idiopathique
 West crypto génique
 West symptomatique
• West symptomatique=existence d’une cause
 Soit étiologie d’emblée identifiée: EAI,
Trisomie,
 Soit étiologie identifiée après exploration
(IRM, :Sclérose tubéreuse de Bourneville,
anomalies de la gyration, dysplasie corticale…
Traitement
Objectifs
 Arrêt rapide des spasmes
 Éviter répercussion sur le développement
psychomoteur (SI idiopathiques)
 Correction de l’activité anormale du cerveau
qui persiste entre les crises
Buts du traitement
• Contrôle prolongé des spasmes
• Disparition de l’hypsarythmie
Illustration par les résultats d’une étude
multicentrique faite à Alger, Blida en 2011
Matériel et Méthodes
• Étude rétrospective sur une période de 5ans
• 108 enfants hospitalisés pour syndrome de
West( idiopathique, crypto génique ou
symptomatique)
• Fiche préétablie: éléments nécessaires à
l’étude
• Etude multicentrique au niveau de 5 services
de pédiatrie
Matériel et Méthodes
Service de pédiatrie CHU N.Hamoud: 45 cas
Service de pédiatrie A CHU B.Messous: 25 cas
Service de pédiatrie B // // // // //: 20 cas
Service de pédiatrie CHU de Blida:
10 cas
Service de pédiatrie CHU Bab el Oued: O8 cas
Total de 108 malades
Résultats
Prédominance masculine: Sex ratio
1,6
SEXE
37%
F
63%
G
Garçons
Filles
Age de début des spasmes infantiles
< 6 mois 63% Age moyen 4mois 1/2
Colonne1
17%
inf à 3mois
3 à 9 mois
sup à 9 mois
75%
Diagnostic de Syndrome de West
SW idiopathique
16%
SW crypto génique
21%
SW symptomatique
63%
Etiologies du SW symptomatique n=68
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
1) Encéphalopathie anoxo ischémique : 29
2) Malformations cérébrales :
10
3) Maladies génétiques (T21++) :
07
4) Maladie de Bourneville :
07
5) Séquelles de Méningite :
04
6) Syndrome d’Aicardi :
03
7) Leucodystrophie
02
7) Ictère nucléaire :
02
9) Mal. Métaboliques:
02
10) Autres
02
Traitement de 1ère intention
Médicament
Nombre
%
Hydrocortisone
77
71
ACTH
05
04
Prednisone
02
02
Vigabatrin
05
04
Valproate de NA
17
17
Carbamazépine
01
01
Clonazepam
01
01
Total
108
100%
Posologie et voie d’administration
• Hydrocortisone : traitement en 1ère intention
dans majorité des cas n=77 (71%)
•
•
•
•
Posologie variable selon service d’origine :
de 10mg/Kg (Pédiatrie A Béni Messous);
12,5 mg/Kg (Parnet)
à 20mg/Kg (BEO)
Posologie et voie d’administration
12,5mg/Kg :
15mg/kg:
10mg/Kg:
20mg/Kg:
51% cas
29%
18%
02%
 Voie orale pour tous les malades traités ( HC,
VGB, DPK) sauf les 5 traités par ACTH par voie
intramusculaire
Durée du traitement
•
•
•
•
Variable selon le traitement prescrit
ACTH : 5/5 → 1 mois
VGB: 3/5 → Sup à 6 mois; 2 PDV
Hydrocortisone : 68% → 1 à 3 mois
17% → > à 3 mois
15%→ < à 1 mois
Age de début du traitement
Supérieur à 6 mois dans 79% des cas
Age
Nombre
%
Inf 3 mois
02
02
3- 6 mois
21
19
6-9 mois
47
44
9-12 mois
27
25
Sup 12 mois
11
10
Total
108
100
Retard au traitement/Début des SI
Supérieur à 2 mois dans 80% des cas!
Retard au TTT en mois
Nombre
%
Inf à 1mois
10
09
1 à 2 mois
23
21
2 à 5 mois
65
71
Sup à 5 mois
10
09
Total
108
100
Evolution défavorable
Absence de réponse au 1er TTT n = 11
• Traitement de 2ème intention
Vigabatrin : 4 cas
Hydrocortisone : 4 cas ( de 15 à 20mg/Kg )
ACTH : 3 cas
Traitement associé
Valproate de sodium:76
Clonazepam: 17
Diazepam:02
Lamotrigine:O4
Phénobarbital:02
Carbamazépine:
O3
Topiramate: O1
Traitement associé
1antiépileptique:
69%
2 antiépileptiques:
25%
≥3antiépileptiques:
06%
Effets secondaires du traitement
• Complications non rapportées par tous les
services étudiés
• Pédiatrie A Béni Messous : n=25
HTA 10 cas ± Prise de Poids excessive
Hyperglycémie 02 cas; oesophagite 01cas,
Troubles du comportement 03 cas
• Autres services n=83
1cas de varicelle et 1 cytolyse hépatique !!
Evolution à long terme
Suivis
Perdus
de vue
Décès
25 soit
0%
23%
83 soit
77%
Evolution à long terme n=83
durée min de 11mois , max 5ans
Défavorable
• 53 cas
72%
Favorable
• 30 cas
28%
Evolution défavorable et diagnostic
initial n=53
S.West symptomatique 75%
S.West crypto génique
25%
S.West idiopathique 0%
Syndrome de West et devenir
Epilepsie 75%
Anomalies neurodev. 76%
Commentaires
Choix des médicaments
• Plus de 30 médicaments utilisés
• Absence de traitement standard universel
• Pas de consensus sur la dose définitive, l’efficacité
ou la durée de tel ou tel médicament
• Corticothérapie et / ou Vigabatrin : traitements
de choix selon les pays
• Notre étude : hydrocortisone en 1ère intention
dans majorité des cas (77%)
• Etude comparative impossible car VGB (5%) non
disponible et ACTH peu utilisé
Les questions…
•
•
•
•
Quel médicament utiliser ?
Risques à peser pour chaque traitement
A quelle dose?
Quelle durée?
Corticoïdes
• Diversité dans modalités thérapeutiques
Choix du produit: ACTH de synthèse, ACTH
naturelle, hydrocortisone, prednisone..
Dose du médicament
Durée du traitement
Corticoïdes
• Absence de consensus sur le protocole
Notre étude : variabilité dans la dose d’HC : plus de
rechutes dans services où utilisée à + faibles doses:
 10mg/Kg
→ 35% de rechutes
 12,5 à 15mg/kg → 11% // // //
• Efficacité fonction de durée du TTT: de 32% pour une
durée inf. à 1mois ; à 87% pour une durée > 5mois
 Notre étude , efficacité à court terme dans 88% des cas
et durée du TTT>1mois dans 85% des cas
ACTH
• Protocole américain :utilisée à fortes doses
100 à 150 unités/m2 serait plus efficace?
• Faible ou fortes doses ?
• Etude prospective en double aveugle : pas de
différence dans TTT courte durée SI entre
• ACTH à 150UI/m2 pendant 3 semaines et
• ACTH à 2O à 50UIpendant 2 à 6 semaines
ACTH
• Conclusion de l’Académie américaine de
neurologie et de la société de neurologie
infantile:
• ACTH efficace dans traitement de courte
durée des SI et de l’hypsarythmie
• Pas de conclusion sur la posologie et durée du
traitement
Mac Kay and al in Neurology 2004; 62: 1668-81
Vigabatrin
• Non utilisé en 1ère intention dans notre étude
• Traitement de choix en Europe depuis années 80,et au
Canada depuis 1994
• Efficacité démontrée dans plusieurs publications, surtout
dans la STB et dans la dysplasie corticale focale
• 12 études(4 randomisées et contrôlées entre 1990 et 2005)
Efficacité entre 12et 78% selon étiologie : STB ++
1) Chiron and al in Epilepsy Res.1997;26: 389-95
2) Ibrahim S. and al in BMC Pediatrics 2010;10:1-9
Vigabatrin
• Efficacité démontrée en double aveugle contre
placebo quelle que soit étiologie des SI
• Contrôle des SI par VGT en 1ère intention
dépend de étiologie : meilleure efficacité dans
maladie de Bourneville
• Supériorité des corticoïdes/VGT,au 14ème j
démontrée pour les SI quel que soit l’étiologie,
maladie de Bourneville exclue
Lux L. and al UKIS study Lancet 2004 ;364: 1773-78
Vigabatrin
• Autorisé par la USFDA depuis aout 2009 dans
cadre des épilepsies réfractaires avec
avertissement sur le risque de rétrécissement du
champ visuel
• Risque démontré dans études chez adultes et
enfants traités par du VGT à fortes doses
(cumulatives) et sur une longue durée
• Surveillance ophtalmo recommandée (ERG pour
dépister précocement l’atteinte rétinienne )
Corticoïdes / Vigabatrin ?
• Absence d’étude comparative dans notre
étude : VGB non disponible
• Etude comparative au royaume uni en 2004(1)
 ACTH: absence de SI à J13, J14 dans 73% cas
 VGB: // // // // // // dans 54% cas
• AA de neurologie 2004 : ‘’ efficacité probable
du VGB sur SI et certaine sur la STB ‘’(2)
1)Lux L. and al in Lancet 2004; 364: 1773-78
2)Mac Kay and al in Neurology 2004; 62: 1668-81
• Complications du TTT non négligeables avec les
corticoïdes ACTH ++(1)
• Vigabatrin : surveillance ophtalmo étroite
recommandée par l’AA de Neurologie
• Réponse au traitement
• Favorable avec corticoïdes (88%) à doses
supérieures à 10mg/Kg (HC)
• Mais étude clinique sans évaluation EEG
• Retard au TTT (67%) ++ de 2 à12 mois
1) Partikian and al in J.Chiild Neurol.2007; 22: 1360-6
Traitement proposé
En 1ère intention
• 1- SI idiopathiques
• Hydrocortisone 12,5mg/kg PO
• 2- SI symptomatiques, cryptogéniques
• Hydrocortisone 15mg/kg PO ou
• STB: Vigabatrin 100m/Kg
PO
• Durée du traitement proposé
• SI idiopathiques : cures courtes de 4à6
semaines
• SI symptomatiques ou cryptogèniques : cures
plus longues sup à 1mois avec dégression très
progressive
• STB : plusieurs mois voire années car risque de
rechutes (surveillance ophtalmo +++)
Critères de guérison et d’arrêt du
traitement
• Arrêt des spasmes infantiles
• Normalisation du tracé EEG
• Si arrêt des SI avec persistance d’un tracé
anormal → risque de rechutes
Conclusion
• Pathologie grave du nourrisson (25% des
épilepsies de moins d’1 an )
• Traitement souvent efficace à court terme mais
effets secondaires lourds !
• West symptomatique le plus souvent en cause
• Etiologie dominée par EAI évitable
++ Sa prévention diminuerait le nombre de West
Devenir à long terme péjoratif avec les
conséquences dramatiques du handicap !
Devenir à long terme
Extrême gravité du Syndrome de West
Majorité suivie 72%
PDV 28%
Evolution défavorable 72%
Anom neurodev 76%
± Epilepsie 75%
SW symptomatique ++ , SW crypto gènique+
EAI (III) +++
Malformations , STB..
Évolution à court terme
Favorable
Défavorable
N=95
N=11
Diminution SI
34%
Arrêt SI
54%
Aucune
amélioration 12%
Total évolution
clinique
favorable :
88%
Physiopathologie inconnue!
•
•
•
•
•
Mécanismes certainement multiples
Plusieurs hypothèses
Rôle du CRH: neurotransmetteur qui augmente
sécrétion de l’ACTH
ACTH, glucocorticoïdes inhibent métabolisme et la
sécrétion de CRH par feedback
Le nombre de récepteurs au CRH est maximal chez
nourrisson et diminue avec l’âge ce qui pourrait
expliquer l’arrêt spontané des SI avec l’âge
Augmentation synthèse et activité de CRH responsable
de hyperexcitabilité neuronale et de crises
Clinical Question 3
• Is ACTH more effective than vigabatrin for shortterm treatment of infantile spasms?
UPDATE:
MEDICAL TREATMENT
OF INFANTILE SPASMS
Report of the Guideline Development
Subcommittee
of the American Academy of Neurology and
the Practice Committee of the Child
Neurology Society
Clinical Context, cont.
• Although concerns persist regarding visual field
constriction and retinal toxicity with VGB use, the
risk appears to be lower with short-term use.
• In a study of 92 adult patients taking VGB,13 the
cumulative VGB dose contributed significantly (p
= 0.001) to the extent of visual field loss.
Other Agents: Conclusion
• Data from previously reviewed and updated
evidence are insufficient to determine whether
valproic acid (VPA), vitamin B6, nitrazepam (NZP),
levetiracetam (LEV), zonisamide (ZNS),
topiramate (TPM), the ketogenic diet, sulthiame,
or other novel therapies (e.g., IV
immunoglobulin, thyrotropin-releasing hormone)
are effective in the treatment of infantile spasms
(Class III and IV evidence). A single Class III study
showed better outcome for combination therapy
with ACTH and magnesium sulfate.
Low-dose ACTH: Conclusion and
Recommendation
• A Class I study showed similar efficacy between
low-dose (20–30 IU) and high-dose (150 IU/m2)
natural ACTH, and a Class II study using the same
low-dose natural ACTH showed clinical and EEG
response rates of 40%. The evidence suggests
that low-dose ACTH is probably as effective as
high-dose ACTH for short-term treatment of
infantile spasms (Class I and II evidence).
• Low-dose ACTH should be considered as an
alternative to high-dose ACTH for treatment of
infantile spasms (Level B).
Other Corticosteroids: Conclusion and
Recommendation
• Only one Class III study showed similar efficacy
between ACTH and oral prednisolone.10 Data are
insufficient regarding the equivalence of other
corticosteroids to ACTH (Class III and IV
evidence).
• The evidence is insufficient to recommend the
use of prednisolone, dexamethasone, and
methylprednisolone as being as effective as ACTH
for short-term treatment of infantile spasms
(Level U).
ACTH vs. vigabatrin: Conclusion and
Recommendations
• Two Class III studies (1 from the 2004 parameter
and a later study) demonstrated that ACTH is
more effective than VGB for short-term
treatment of children with infantile spasms
(excluding those with TSC). A small Class III study
and a Class IV study found no difference in shortterm outcome between ACTH and VGB.
• Previous practice parameter recommendation
remained unchanged: ACTH (Level B) or VGB
(Level C) may be offered for short-term
treatment of infantile spasms. Evidence suggests
that ACTH may be offered over VGB (Level C).
Other Agents: Conclusion
• Data from previously reviewed and updated
evidence are insufficient to determine whether
valproic acid (VPA), vitamin B6, nitrazepam (NZP),
levetiracetam (LEV), zonisamide (ZNS),
topiramate (TPM), the ketogenic diet, sulthiame,
or other novel therapies (e.g., IV
immunoglobulin, thyrotropin-releasing hormone)
are effective in the treatment of infantile spasms
(Class III and IV evidence). A single Class III study
showed better outcome for combination therapy
with ACTH and magnesium sulfate.
Clinical Question 4
• What other agents are as effective as ACTH for
treatment of infantile spasms?
Intermediate to Long-term
Outcomes: Recommendations
• Hormonal therapy (ACTH or prednisolone) may
be considered for use in preference to VGB in
infants with cryptogenic infantile spasms, to
possibly improve developmental outcome (Level
C).
• A shorter lag time to treatment of infantile
spasms with either hormonal therapy or VGB
may be considered to improve long-term
cognitive outcomes (Level C).
Intermediate to Long-term
Outcomes: Conclusions
• A Class II study showed that hormonal
therapy (ACTH or prednisolone) relative to
VGB therapy leads to better
neurodevelopmental outcome in children
with cryptogenic spasms.
• One previous Class III study and 1 newer
Class II study showed that shorter lag time
to treatment improves long-term cognitive
outcomes.
Clinical Context, cont.
• VGB has been used in Europe since the late
1980s and in Canada since 1994.
• In August 2009, the US FDA approved VGB for
use in infantile spasms and as add-on therapy for
refractory seizures,12 with a black box warning for
potential permanent visual impairment; the drug
is available only through the Lundbeck Inc.
restricted Support, Help and Resources for
Epilepsy (SHARE) program.
Clinical Question 5
• Does successful early treatment of infantile
spasms lead to long-term improvement of
neurodevelopmental outcomes or decreased
incidence of epilepsy?