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Anesthésiques
halogénés
Halogenated anaesthetic agents
IADES 2010
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Anesthésiques halogénés (1)

agents par inhalation = protoxyde d'azote (N2O), le
xénon, les agents halogénés.

agents halogénés = hydrocarbures dont certaines parties
de la molécule sont substituées à des degrés divers par un
atome halogène (brome, chlore et fluor), d'où leur nom.

La nature, le nombre et la position de cet halogène
conditionnent les propriétés pharmacocinétiques, les effets
et la toxicité de ces agents.

caractérisés par un index thérapeutique élevé lié à une
faible toxicité.
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Anesthésiques halogénés (2)

possibilité de
alvéolaires

leur injection directe dans certains circuits d'anesthésie permet
dorénavant d'effectuer une anesthésie par inhalation à objectif
de concentration mesurée (et non calculée comme cela est le
cas pour les agents intraveineux).

élimination rapide par voie respiratoire et la faible solubilité
des agents les plus récents permettent une adaptation rapide
du niveau d'anesthésie lors de l'entretien, ainsi qu'un réveil
rapide et prédictible quelles que soient la durée d'anesthésie
et les caractéristiques du patient.
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mesurer
en
continu
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leurs
concentrations
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ANESTHESIE PAR INHALATION
physique-chimie



gaz : désigne une substance qui, à température
et pression ambiantes habituelles, n'existe qu'à
l'état gazeux.
vapeur : désigne l'état gazeux d'une substance
qui, à température et pression ambiantes
habituelles, existe à état liquide. C'est l'ensemble
des molécules d'une substance présentes audessus de la phase liquide de cette même
substance (vaporisation).
gaz et vapeurs se comportent dans l'organisme
comme des gaz et suivent leurs lois.
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Structure chimique des agents halogénés.
A. Halothane.
B. Enflurane.
C. Isoflurane.
D. Sévoflurane.
E. Desflurane
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Xenon
MAC = 0.63
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Historique (pour info)
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l'éther en 1846 par Morton

chloroforme (1847)

méthoxyflurane (1962)

L'halothane (1950)

L'enflurane (1973)

L'isoflurane (1984)

desflurane depuis 1990

et le sévoflurane depuis 1996
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Théorie cinétique des gaz et notion de pression





Gaz : système thermodynamique échangeur d'énergie avec
l'environnement.
Agitation thermique : mouvement désordonné des
molécules (énergie cinétique moyenne des molécules est
proportionnelle à la température).
Pression : collision des molécules entre elles et les parois
du contenant
Plus il y a de molécules, plus il y a de chocs et plus la
pression s'élève.
Plus un gaz reçoit de chaleur, plus son énergie interne
s'élève et plus la vélocité de ses molécules et le nombre de
chocs augmentent.
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Transformation liquide-gaz





La vaporisation est le passage de l'état liquide à l'état gazeux ( c.a.d de vapeur ).
Evaporation (surface). Ebullition (bulle).
pression de vapeur : un liquide échange des particules avec son environnement
gazeux. Des molécules de surface, moins liées à l'ensemble, s'échappent vers la
phase gazeuse du fait de l'agitation thermique ; elles se heurtent aux parois du
récipient.
pression de vapeur saturante : Définition : pression partielle du gaz à l’équilibre
avec la phase liquide à une température donnée. Lors de l'évaporation, les molécules
de liquide quittent sa surface jusqu'à ce que la pression partielle de vapeur dans
l'atmosphère qui surmonte le liquide atteigne une valeur maximale. Cette valeur
maximale est spécifique du liquide considéré.
point d’ébullition : Définition : température à laquelle la pression de vapeur
saturante est égale à la pression ambiante (760mmHg). Supérieur à 40°C pour
isoflurane et sevoflurane, proche de la température ambiante pour desflurane (
vaporisateur spécial de régulation de la température et de la pression : pressurisé et
thermostaté).
Conséquences : vaporisateur spécifique par halogéné. sous forme liquide dans un
flacon avec détrompeur.
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Ces principes sont utilisés en
anesthésie


vaporisation par "léchage" où un courant gazeux
emporte les molécules issues du liquide,
vaporisation par "barbotage" où le passage d'un
débit de gaz à travers un liquide volatil en
arrache des molécules qui se répartissent à
l'intérieur des bulles.

Ex : la pression de vapeur saturante de l'halothane étant
de 241 mmHg à 20°C et 760 mmHg, la concentration
maximale que l'on peut atteindre par évaporation est de
: (241/760) x 100 = 31.7 vol. %.
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Mélange de gaz et pression partielle
Loi de Dalton




Dans un mélange gazeux, chaque gaz exerce la pression ( =
pression partielle ) qu'il exercerait s'il était seul à occuper le
volume total.
La pression exercée par un mélange de gaz dépend du nombre
total de molécules et non pas de leur appartenance à un gaz
donné.
Chaque gaz exerce une pression partielle en rapport avec le
nombre de ses molécules.
La pression d'un mélange de gaz est égale à la somme des
pressions partielles de chaque gaz.
P = F x Pb


Ex : Si la concentration de l'oxygène dans l'air est de 21 %, sa
pression partielle est :
Po2 = 0.21 x 760 = 159 mmHg.
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Solubilité des gaz et vapeurs
Loi de Henry



FONDAMENTAL
L'effet des agents très solubles est plus lent à
apparaître que celui des agents moins
solubles.
La loi de Henry :

le volume de gaz (V) dissous dans un liquide est directement
proportionnel à la pression partielle du gaz a la surface du
liquide (P). La constante de proportionnalité (k) ou coefficient de
solubilité, est spécifique d'un gaz, d'un liquide, et d'une
température donnés
 V = k * P
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Le coefficient de solubilité




Le coefficient de Bunsen (a)
Le coefficient d'Ostwald ()
Le coefficient de partage
c'est le rapport du nombre de molécules d'un gaz
dans une phase sur le nombre de molécules de
gaz dans une autre phase, quand l'équilibre entre
les deux phases est atteint.

Ex : Soit une enceinte renfermant moitié sang et moitié
air, dans laquelle on introduit un agent anesthésique
volatil. Si après équilibration, 40 % du gaz se trouve dans
la phase sanguine et 60 % dans la phase gazeuse, alors
le coefficient de partage de cet anesthésique est égal à
4/6 ou 0.66.
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Coefficients de partage
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Conclusions : De façon générale, un bon anesthésique doit avoir des
coefficients de solubilité sang/gaz et huile/eau peu élevés. (cf. chap.
pharmacocinétique ).
Halothane
Enflurane
Isoflurane
Sevoflurane Desflurane N20
Pression de vapeur
saturante à 20°C
241
175
240
160
644
39.103
Température
d ’ébullition (°C)
50.2
56.5
48.5
58.5
23.5
-88.5
Coefficient de
partage sang/gaz
2.5
1.8
1.4
0.69
0.42
0.47
Stabilité dans
la chaux sodée
STABLE
STABLE
STABLE
INSTABLE STABLE
STABLE
MAC en O² pur (%)
0.75
2.0
1.15
2.0
6.5
104
63
MAC avec 60-70%
de N2O (%)
0.29
0.6
0.5
0.66
4.0
-
-
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Xenon
0.115
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Pharmacocinétique
Distribution tissulaire :
toutes les étapes de transfert du gaz
à partir du mélange inspiré jusqu'au
cerveau
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CONCENTRATION ALVEOLAIRE MINIMALE

L'intensité de l'effet d'un anesthésique est proportionnelle
à sa concentration cérébrale (difficile à mesurer).

La pression partielle alvéolaire anesthésique est
utilisée comme index de mesure de l'intensité de l'effet
anesthésique.

elle est égale a la pression partielle cérébrale
d'anesthésique en toutes circonstances sauf lors de
l'induction de l'anesthésie (cf figure suivante)

La concentration alvéolaire minimale ou MAC, est
celle qui provoque l'absence de réponse à un
stimulus nociceptif (incision chirurgicale) chez 50 %
des patients.
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Évolution des fractions inspirées (Fi), expirées (Fe)
et de la concentration cérébrale (Ce) du sévoflurane.
La fraction télé-expiratoire
monitorée n'est le reflet de la
concentration cérébrale de
l'halogéné qu'à l'équilibre
(simulation avec le logiciel Gas
Man®). FGF : débit de gaz frais ;
DEL : fraction délivrée
d'halogénés ; CKT : circuit
d'anesthésie ; ALV : alvéole ;
VRG : vessel rich group (tissus
richement vascularisés) ; MUS :
compartiment musculaire ; FAT :
compartiment graisseux ; atm :
atmosphère.
Ref : Roullet, Biais, Sztark, EMC 36-100-E-10
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CONCENTRATION ALVEOLAIRE MINIMALE

Le protoxyde d'azote a des effets additifs à ceux des halogénés.

La MAC du protoxyde d'azote (mesurée en hyperbarie) est
équivalente à 104 %. Une demi-MAC de N2O est équivalente à 60
%. En présence de 60 % de N2O, la MAC des anesthésiques
volatils halogénés est réduite de moitié.

En pratique anesthésique, les concentrations utiles sont
environ 1,5 fois supérieures puisque à 1 MAC seulement 50 % des
patients sont anesthésiés alors que 95 % le sont à 1,3 MAC. En
présence de 60 % de protoxyde d'azote, les concentrations
alvéolaires utiles sont réduites de moitié

- MAC / age

- MAC / température
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EVOLUTION DE LA CONCENTRATION
ALVEOLAIRE
( Induction et entretien de l'anesthésie )

Les différents facteurs susceptibles d'influencer la
concentration alvéolaire des anesthésiques par inhalation
influencent le niveau de l'anesthésie.


2 facteurs influencent l'apport alvéolaire.



Entrée<--->sortie
la concentration inspirée
la ventilation alvéolaire.
3 facteurs influencent la fuite alvéolaire.



la solubilité dans le sang
le débit cardiaque
le gradient de pression partielle alvéolo-veineux.
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Effet de la solubilité dans le sang


Plus la solubilité de l'anesthésique dans le sang est
élevée et plus son captage de l'alvéole vers le sang sera
important
Trois phases sont distinguées dans l'évolution de la
concentration alvéolaire .



une phase de montée rapide correspondant au lavage du
poumon où la concentration montre rapidement
diffusion vers les tissus richement vascularisés
dernière phase linéaire de montée lente correspond au captage
par les autres tissus
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Fig. 1. Évolution du rapport concentration alvéolaire (FA) sur
la concentration inspirée (FI) lors de l'induction anesthésique
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Influence du débit cardiaque

L'élévation du débit cardiaque accroît la fuite de
l'anesthésique de l'alvéole vers les tissus et freine
l'élévation de la concentration alvéolaire.
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Influence de la différence alvéolo-veineuse

Le gradient alvéolo-veineux reflète la captation tissulaire de
l'anesthésique. La vitesse du transfert du gaz de l'alvéole vers le
sang est également fonction du gradient de pression entre ces 2
phases.
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Effet de la concentration du mélange inspiré
Plus la concentration est élevée en valeur
absolue dans l'air inspiré, et plus vite s'élève la
concentration alvéolaire.
 Effet concentration, effet premier gaz, effet
deuxième gaz, effet Fink :




pour le protoxyde d'azote : "effet concentration" ou
"effet premier gaz"
pour un agent halogéné associé : "effet deuxième
gaz"
pour l'oxygène : "hyperoxie de diffusion "
et "hypoxie de diffusion (effet Fink) "
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Influence de la ventilation alvéolaire





L'hyperventilation élève rapidement la
concentration alvéolaire et accélère l'induction,
ou accélère l'élimination des gaz au réveil.
L ’hyperventilation
l ’hypoventilation
la ventilation spontanée
l ’hyperventilation manuelle ou instrumentale
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EVOLUTION DE LA CONCENTRATION
ALVEOLAIRE AU REVEIL

La séquence des événements est la même, en sens inverse de
celle survenant lors de l'induction.

Le débit de gaz sortant correspond à la ventilation alvéolaire et le
débit entrant à la quantité délivrée par les tissus.

L'évolution de la fraction alvéolaire FA se définit alors par rapport
à celle existant au moment où l'on interrompt l'inhalation de
l'anesthésique gazeux (FAo).

Surtout, la vitesse du réveil dépend de la durée antérieure de
l'anesthésie ; plus l'anesthésie est longue, et plus les territoires
périphériques, notamment la graisse, se seront saturés, plus le
relargage à partir de ces territoires sera long et le réveil sera
retardé.
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réveil : évolution de la concentration alvéolaire (FA) des agents
anesthésiques par inhalation par rapport à la concentration
présente à l'arrêt de leur administration (FAO).
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Influence de la concentration alvéolaire (CAM) des
agents halogénés et de leur durée d'administration
sur le délai de réveil.
Les agents les moins solubles ont
un délai de réveil indépendant de
la concentration alvéolaire
d'entretien.
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Facteurs influençants la MAC
Factors increasing MAC
Hyperthermia
Hyperthyroidism
CNS stimulants
Factors decreasing MAC
Increasing age
Hypothermia
Hyponatremia
Hypotension (< 40mmHg)
Pregnancy
Hypoxemia (< 38 mmHg)
Anemia (< 4.3 ml/ dl)
Narcotics
Ketamine
Benzodiazepines
á 2 agonists
LiCO 3
Local anesthetics
ETOH (acute)
Factors with no influence on
MAC
Duration of anesthesia
Sex
Acid- base balance
PCO 2
Hypertension
Anemia
Potassium
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Concentration alvéolaire minimale
des halogénés (pour info)
Adulte
+ 60 % protoxyde d'azote
Nouveau-né 0 mois - 1 an Enfant
Halothane
0,75 %
0,29 %
Enflurane
1,68 %
0,6 %
/
Isoflurane
1,15 %
0,5 %
1,6
Sévoflurane
2,05 %
1%
3%
Desflurane
6 % (7,25 %a)
2,83 % (4 %a) 9,16 %
Protoxyde d'azote
104 %
a
b
1%
Sujets âgés
0,9 %
0,64 %
2-2,5 %b
1,55 %
1,87
1,6 %
1, 05 %
3%
2,6 %
1,45 %
10 %
8%
5,17 %
de 18 à 3 ans.
âge > 3 ans.
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MAC Sevoflurane (pour info)
Maintenance
Surgical levels of anaesthesia may be sustained with concentrations of 0.5 - 3% sevoflurane with or without the
concomitant use of nitrous oxide (see table).
MAC Values for Adults and Paediatric Patients According to Age
Sevoflurane in 65% N20/35%
Age of Patient (Years)
Sevoflurane in Oxygen
02
0 - 1 months*
3.3%
1 - <6 months
3.0%
6 months - <3 years
2.8%
2.0% @
3 - 12
2.5%
25
2.6%
1.4%
40
2.1%
1.1%
60
1.7%
0.9%
80
1.4%
* Neonates are full-term gestational age. MAC in premature infants has not been determined.
@ In 3 - <5 1 - <3 [1] year old paediatric patients, 60% N20/40% 02 was used.
Elderly: As with other inhalation agents, lesser concentrations of sevoflurane are normally required to maintain
anaesthesia
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