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EPILESSIA
Definizione: manifestazioni motorie/sensoriali parossistiche prodotte
da una eccessiva scarica di neuroni cerebrali.
Frequenza: 0.5% della popolazione
Sintomatologia: dipende dalla sede iniziale e dalla diffusione
parziale
Tipi di epilessia
( 60%)
generalizzata
( 40%)
Fattori scatenanti:
semplice (senza perdita di coscienza)
complessa (con perdita di coscienza)
secondariamente generalizzata
tonico-clonica (grande male)
assenza (piccolo male)
altre forme (crisi miocloniche, atoniche,
s. di West, s. di Lennox-Gastaut )
alcool, stress, febbre, farmaci
FARMACI EPILETTOGENI:
• neurolettici
• antidepressivi
• psicostimolanti (amfetamine, cocaina, metil-xantine)
• anestetici locali
• oppioidi
• antibiotici (penicilline, fluorochinoloni)
ELETTROENCEFALOGRAMMA
F
T
O
Fro.
sn
Tem.
dx
Occ.
MODELLI SPERIMENTALI DI EPILESSIA
•
Ceppi di animali predisposti geneticamente
•
Applicazione corticale di sostanze irritanti (penicillina, Al, Co)
•
Pentilentetrazolo (s.c.)  piccolo male
•
Stimolazione elettrica generalizzata  altre forme
•
Stimolazione elettrica a bassa intensità localizzata (s. limbico)
[kindling]
Depolarizzazioni parossistiche dei neuroni
applicazione corticale di penicillina
applicazione per ionoforesi nel nucleo caudato di NMDA
(analogo del glutamato)
FARMACI ANTIEPILETTICI
meccanismi d’azione
Bloccanti i canali del Na+ (inattivati):
Bloccanti i canali del Ca++
fenitoina, fosfenitoina,
carbamazepina, oxcarbazepina,
valproato,
lamotrigina, topiramato,
zonisamide, lacosamide
tipo T:
tipo N
etosuccimide, valproato, zonisamide
&
P/Q:
lamotrigina
Ligandi subunità 2δ (canale del Ca++):
gabapentina, pregabalin
Farmaci GABA-ergici:
barbiturici, benzodiazepine, valproato,
tiagabina, vigabatrina, zonisamide
Ligandi proteina vescicolare SV2A:
levetiracetam
Antagonosti recettori glutamato:
topiramato (AMPA), felbamato (NMDA)
Attivatori dei canali del K+ :
retigabina
Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889
Canale del Na a riposo (chiuso)
Canale del Na atttivato (aperto)
Canale del Na inattivato (chiuso)
Canali del Ca++ voltaggio-dipendenti
Tipo
localizzazione
soglia
durata
apertura
L
cuore, m.liscio, neuroni
alta
lunga
N
neuroni
(pre-sinaptici)
alta
media
P/Q
neuroni
(pre-sinaptici)
alta
lunga
R
neuroni
alta
T
cuore, neuroni
bassa
molto breve
breve
Subunità dei canali del calcio
VIGABATRINA
BENZODIAZEPINE
BARBITURICI
Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889
Meccanismi d’azione degli antiepilettici
Retigabina
Mayo Clin Proc 2012; 87: 879-889
Meccanismi d’azione degli antiepilettici
fenobarbital
primidone
fenitoina
valproato di Na
etosuccimide
carbamazepina
ANTIEPILETTICI ed ENZIMI MICROSOMIALI EPATICI
FARMACO
enzima
metabolizzante
fenobarbital
primidone
fenitoina*
carbamazepina
oxcarbazepina
etosuccimide
ac. valproico
CYP2C9, 2C19
CYP2C9, 2C19
CYP2C9, 2C19
CYP1A2, 2C9, 3A4/5
UGT
?
CYP2C9, 2C19, UGT
lamotrigina
gabapentina**
pregabalin**
tiagabina
topiramato
levetiracetam**
zonisamide
rufinamide
* cinetica saturabile,
polimorfismo CY2C9
** eliminazione renale
UGT
CYP3A4
?
CYP3A4, UGT
esterasi, UGT
enzima
indotto
enzima
inibito
CYP2C, 3A, UGT
CYP2C, 3A, UGT
CYP2C, 3A, UGT
CYP2C, 3A, UGT
CYP3A (debole)
UGT
CYP3A
CYP3A4, UGT (debole)
CYP= citocromo P450;
CYP2C19
CYP2C9, UGT,
epossido idrolasi
CYP2C19
-
UGT=UDP-glucuronil-transferasi
Serum concentration
(mg/L)
Severe phenytoin intoxication
in a subject homozygous for CYP2C9*3
(Brandolese et al.
Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 391-4)
100
10
0
2
4
6
8
time (days)
10
12
14
INTERAZIONI TRA ANTIEPILETTICI
Induttori/inibitori
Indotti/inibiti
Barbiturici
Fenitoina
Carbamazepina
ac. valproico, etosuccimide,
felbamato, topiramato,
lamotrigina
Ac. Valproico
fenobarbital, lamotrigina,
carbamazepina-epossido
Oxcarbazepina
Topiramato
fenitoina, lamotrigina
fenitoina
carbamazepina-epossido,
fenitoina, fenobarbital,
ac. valproico
Felbamato
Livelli plasmatici terapeutici
(mg/mL)
Farmaco
efficacia
efficacia
massima
tossicità
Carbamazepina
4-8
7
>8
Primidone
5-15
10
> 12
Fenitoina
10-20
18
> 20
Fenobarbital
10-40
35
> 40
Etosuccimide
50-100
80
> 100
Ac. valproico
50-100
80
> 100
FARMACI ANTIEPILETTICI
spettro d’azione
Tutte le forme
parziali e
generalizzate
Forme parziali
e generalizzate
tonico-cloniche
Assenze
ac. valproico
carbamazepina
etosuccimide
fenitoina
clonazepam
valproato
valproato
fenobarbital
clonazepam
lamotrigina **
lamotrigina
vigabatrina §
zonisamide §
gabapentina, pregabalin §
tiagabina §
levetiracetam §
topiramato § **
felbamato § **
rufinamide **
retigabina §
Stato di male
epilettico
diazepam
lorazepam
fosfenitoina
§ associati ad altri farmaci
** s. di Lennox-Gastaut
EFFICACIA TERAPEUTICA DEGLI ANTIEPILETTICI
La monoterapia alle dosi massime tollerate è efficace nel ~ 50% dei casi
Se inefficacie si può usare un altro farmaco con differente meccanismo
(efficacia: +14%) *
Se inefficacie si possono associare due farmaci con differente meccanismo
(efficacia: +3%) *
Se la terapia è pienamente efficace per almeno 2 anni si può sospendere il trattamento
(assenza di recidive nel 44-88% dei casi) **
La sospensione deve essere molto lenta e graduale (mesi)
* N Engl J Med 2000; 342: 314-319
** N Engl J Med 2008; 359: 166-176
Altre INDICAZIONI CLINICHE degli antiepilettici
• sindrome bipolare (carbamazepina, ac. valproico)
• nevralgia del trigemino (carbamazepina)
• dolore neuropatico (gabapentina, pregabalin)
• emicrania (ac. valproico, topiramato, lamotrigina)
Organo/tessuto bersaglio
S.N.C.
S.N.P.
Tratto gastrointestinale
Cute
Tessuto osseo
Sangue e t. linfatico
Sistema endocrino
Embrione-feto
Effetti indesiderati
Farmaci responsabili
sedazione
tutti
aggravamento alla sospensione
tutti
atassia, nistagmo, diplopia
fenitoina, carbamazepina
difetti campo visivo
vigabatrina
neuropatia
barbiturici, fenitoina
ipertrofia gengivale
fenitoina
epatite
valproato, fenitoina, felbamato
porfiria
barbiturici
rash eritematosi
fenitoina, carbamazepina, lamotrigina (s. S-J)
irsutismo
fenitoina
perdita capelli
valproato
osteomalacia
fenitoina, barbiturici, carbamazepina
anemia
fenitoina, carbamazepina, barbiturici, felbamato
leucopenia
fenitoina, carbamazepina, etosuximide
trombocitopenia
valproato
linfoadenopatia
fenitoina
iperglicemia ( insulina)
fenitoina
iponatriemia da diluizione ( ADH)
carbamazepina
palatoschisi, labbro leporino
fenitoina, lamotrigina, topiramato
spina bifida
valproato
ipospadia
topiramato
emorragie ( vit. K)
fenitoina, barbiturici
N Engl J Med 2009; 360: 1597-1605