Transcript GENERALIDADES EN DEMENCIAS - Fisiopatología y Patología

GENERALIDADES
EN DEMENCIAS
Dra.Yazmìn Mora Cambronero
FISIOPATOLOGIA
UNIBE
Bases Bioquímicas de las
Enfermedades Neurodegenerativas
Proteostasis
EQUILIBRIO
• Proceso que mantiene el equilibrio entre la
producción y la destrucción o reciclado de las
proteínas corporales
Desequilibrio
AGREGACIÓN DE PROTEINAS
Enfermedades
Neurodegenerativas
• Comparten una característica común:
•El depósito o agregación de
anormales extra o intracelularmente.
proteínas
MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR
• Un fallo en la estructura de los polipéptidos
representa un problema serio para la viabilidad
y función celular
• Las neuronas son vulnerables al efecto tóxico
de estas proteínas MUTANTES
MECANISMOS DE DEFENSA CELULAR
• La célula se protege contra las proteínas mal
ensambladas
¿ CÓMO ?
• Con varios tipos de mecanismos de defensa
celular…
CHAPERONAS
• La primera línea de
defensa contra las
proteínas
mal
ensambladas.
• Promueven el correcto
plegamiento de las
proteínas
conforme
salen de los ribosomas.
Sistema UbiquitinaProteasoma
• Degrada proteínas que
no son plegadas o
ensambladas
correctamente
• Degrada
proteínas
dañadas o envejecidas”
(vida media corta)
Proteasomas
• Se encarga de degradar proteínas nucleares y
citosólicas mal ensambladas o mal plegadas.
• Las proteínas van marcadas por ubiquitina y luego
el proteasoma las degrada.
• Las proteínas deben de estar desenrolladas antes
de entrar al proteasoma.
SISTEMA
UBIQUITINA-PROTEASOMA
• Las enfermedades neurodegenerativas son
llamadas proteinopatías porque su origen
ocurre en la acumulación de alguna proteína y
su eliminación depende del sistema de
desintegración proteica:
UBIQUITINA - PROTEASOMA
Fallo en el sistema
• Si no se detecta la proteína anormal
• Factor inicial o acelerante de la enfermedad
neurodegenerativa
• Complejos proteicos grandes no pueden entrar
al sistema proteasoma para ser desintegrado
• Proteasoma no rompe enlaces poliglutamina
de estas enfermedades
Enfermedades asociadas
con fallo en el sistema
• Acúmulos proteicos
Alzheimer :
en
Enfermedad
de
• Depósitos de Beta Amiloide
• Ovillos neurofibrilares (hiperfosforilación de
proteína tau)
• Acúmulos proteicos
Huntington:
en
Enfermedad
 Lenta en producir acumulación tóxica
de
Sistema
Lisosomal Macroautofágico
• Elimina organelas enteras y complejos
multiproteicos
• Este mecanismo incluye formación de estructura
de doble membrana
AUTOFAGOSOMA
• El autofagosoma se fusiona con lisosoma y forma
AUTOFAGOLISOSOMA
• Actúan enzimas acídicas e hidrolasas
Sistema
Lisosomal Macroautofágico
Enfermedades asociadas a fallo en
el sistema autofagolisosoma
• Ataxia espinocerebelar
• Enfermedad de Parkinson familiar (
sinucleinopatías)
• Demencia frontotemporal
Apoptosis
• Es frecuente que se produzcan proteínas mal
ensambladas o plegadas que activen el sistema
de respuesta
• Soportan por corto tiempo proteínas
defectuosas pero en condiciones crónicas se
activa la APOPTOSIS
Apoptosis
Apoptosis
• La apoptosis esta afectada en las
enfermedades neurodegenerativas
• Estas enfermedades son de inicio tardío
• Hace suponer que la incapacidad de eliminar
moléculas anormales progresa con la edad
• Las proteínas acumuladas de forma intra o
extraneuronal pueden dar apoptosis pero
antes disfunción de la red neuronal
Enfermedades
Neurodegenerativas
• Inician el fenómeno fisiopatólogico muchos
años antes del inicio de los síntomas
• El acúmulo de proteínas anormales no ocurre
rápidamente, se acumulan antes de los
síntomas
• Apoptosis esta afectada en la mayoría de
enfermedades neurodegenerativas
CLASIFICACIÓN
• Combina descripción
clínica, histológica y
bioquímica
Clasificación general de las demencias degenerativas
a.
b.
c.
d.
1.  sinucleinopatias
Enfermedad de Parkinson
Atrofia multisistémica
Demencia con cuerpos de Lewy
Hallervorden-Spatz
a.
b.
c.
d.
2. Taupatías
Degeneración corticobasal
Parálisis supranuclear progresiva
Demencia frontotemporal
Enfermedad de gránulos argirófilos
a.
b.
3. Amiloidopatías
Enfermedad de Alzheimer
Angiopatía congofila
a.
b.
4. Poliglutaminopatías
Enfermedad de Huntington
Otras ataxias
Epidemiología
• Común en personas mayores
• 3 millones individuos con demencia en USA
para el 2003
• 6-8% mayores de 65
• 30% mayores de 85
• Vida media varía de acuerdo al diagnóstico una
vez iniciado los síntomas.
Definición
• Llaves del diagnóstico:
• Disfunción cognitiva, principalmente en
memoria
• Interfiere significativamente en el trabajo o
actividades sociales
Déficits Cognitivos
En al menos dos o más de los siguientes:
 En memoria reciente
 Lenguaje
 Función visuespacial
 Función ejecutiva
 Atención
 Orientación
Enfermedad de
Alzheimer
• La causa mas común de demencia en el adulto
mayor
• 50-60% demostrado por autopsia
• La manifestación mas común:
• Olvido excesivo de las cosas
FISIOPATOLOGIA
•Cambios neuropatológicos:
• Ovillos neurofibrilares
• Placas de amiloide ( placas seniles )
•Neurotransmisores: Ach, NE, serotonina
•Genética:
• Polimorfismos
• Mutaciones esporádicas
Cambios
Neuropatológicos
• Áreas de Neocortex, hipocampo y corteza
entorinal
• Depósitos extracelulares de B ‘amiloide en las
placas seniles
• Formación intracelular de ovillos neurofibrilares:
forma anormalmente fosforilada de proteína tau
asociada a microtúbulos
• Pérdida de sinapsis neuronales y neuronas
piramidales
Placas amiloides
1. Depósitos extracelulares de AA
proteolíticos 39-42 fragmentos
derivados de una proteína
transmembrana precursora de
amiloide.
2.Células reactivas gliales (
fagocitos).
3.Componentes proteináceos:
APO E y NAC ( componente no B
amiloide), L sinucleinopatías y
complemento.
Placas amiloides
• Depósitos existen predominantemente como AA
de 42 péptidos
• Menos solubles
• Mayor agregación que 40 AA
• Vías de las secretasas:
• L secretasa: producto final ( P3) que no tiene placas
amiloides
• B secretasa: producto final de 40 y 42 AA
• G secretasa : vía común
Placas amiloides
• ¿PATOGNOMÓNICAS DE EA?
• NO
• Enfermedades por priones:
• Creutzfeld- Jakob
• Síndrome de Gerstmann-Sträussler-Sheinker
• Insomnio fatal familiar
• Demencia pugilística
• Cerebros de personas sin demencia clínica
• NO CORRELACIONAN CON GRADO DE DEMENCIA
Ovillos neurofibrilares
• 1.Agregados
intracelulares
relativamente insolubles
• 2.Filamentos de una proteína
(tau)
hiperfosforilada
anormalmente asociada a
microtúbulos
• 3.Proteína tau: ensamblaje y
estabilización
de
microtúbulos
• 4.Acumulación
desestabilización y disrupción
del citoesqueleto del sistema
transportador intracelular
Ovillos neurofibrilares
• ¿PATOGNOMÓNICOS DE EA?
• NO
• 1. Enfermedades neurodegenerativas:
•
•
•
Demencia frontotemporal
Degeneración córticobasal
Parálisis supranuclear progresiva
• 2. Demencia pugilística
• 3.Cerebros de personas sin demencia clínica
• CORRELACIONA CON EL GRADO DE DEMENCIA
Relación ON - PS
• Evento inicial
Alteraciones en la proteína precursora de amiloide
Acumulación intraneural de B amiloide
Disrupción intracelular de vías de transporte
Pérdida de proteína precursora de amiloide soluble
presináptica ( B amiloide 42 )
Aumenta fosforilación de Tau, disrupción de la integridad
del sistema microtubular
Relación ON-PS
• Acumulación extracelular de remanentes de
neuronas degeneradas – B amiloide
• Precipitan eventos patológicos secundarios
• Activación de microglia – Respuesta
inflamatoria
• LESION CEREBRAL
Genética
• 1. Mutaciones:
• Causa menos común
• 1o mutaciones en el gen de la proteína precursora
de amiloide---cromosoma 21
• 60 mutaciones en el gen de presenilina 1 (PS1)---cromosoma 14
• 2 mutaciones gen presenilina 2 ( PS2)---cromosoma 1
• Presenilina: proteína transmembrana importante en
el clivaje de PPA por la B- secretasa y G- secretasa
• 2. Polimorfismos genéticos:
• Alelo E4 de ApoE
NEUROTRANSMISORES
SISTEMA COLINERGICO
• 1914, Henry Dale
• CAT
• NT modulador más importante • ACE –BuCE ( amígdala e
del cerebro
hipocampo )
• Investigaciones BQ en 19601970
• Receptores : Muscarínicos y
nicotínicos
• 1974, David Drachman utilizó • 95% disminución actividad
escopolamina reproduciendo
colinérgica: Areas 20,21,22,28
en sujetos sanos déficit de
Bradman
memoria
• Colina – acetil CoA
SISTEMA COLINERGICO
• Sistema cerebro basal anterior
• Encargado de mantener operativa la corteza cerebral y papel
decisivo en procesos de memoria y atención selectiva.
• Bucle córtico estriatal controla percepción,aprendizaje,
conocimiento, afectividad, juicio y sueño REM
• 1. Núcleos prosencéfalo basal: Ach
• 2. Núcleos del rafé: serotonina
• 3. Locus coeruleus: NA-A
• 4. Sustancia nigra: DA
SISTEMA COLINERGICO
• 3 sistemas:
• 1. Inervación HIPOCAMPO, amígdala, córtex
frontal, parietal, temporal y occipital.
• Núcleo de MEYNERT: CAT y ACE
• 2.Tronco cerebral, parte rostral: sistema
pedúnculo-pontino-tálamo-córtico-retículonigral
• 3.Estriado: ganglios de base – corteza frontal
Sistema serotoninérgico
• 1-2 % se produce en el cerebro ( regiones del Rafé del
tronco cerebral, protuberancia) por hidroxilación del
triptófano y posterior descarboxilación
• Resto se produce en plaquetas, mastocitos y células
cromafines
• NT inhibitorio
• Disminución actividad colinérgica
• Alteración de receptores postsinápticos de 5-HT
secundario a denervación colinérgica
Sistema noradrenérgico
• Cerebro, células cromafines, ganglios y nervios
simpáticos
• Locus coeruleus y tegmento lateral
• Inhibidor
• Aumento de placas seniles, disminución de la
actividad de la DBH
• 40% disminución actividad DBH
• Alteración tardía
Sistema dopaminérgico
• Actividad motora, emoción y motivación
• Cambios no son constantes
• Síntomas extrapiramidales asociados y no
tanto con la cognición
Enfermedad de
Alzheimer
• La observación inicial es que el paciente repite
preguntas
• Olvida pagar recibos, tomarse tratamientos, y
tiene problemas de orientación
• Apatía y desinterés por actividades que
realizaba previamente
• Algunos cursan con depresión severa
Enfermedad de
Alzheimer
• Estudios Diagnostico: RMN muestra atrofia
del hipocampo
• Determinación de Beta amiloide y proteína tau
en LCR otros…
• Pronóstico malo
• Sobrevida en relación a estadio de dx
• Tratamiento: inhibidores de acetilcolinesterasa
Demencia Asociada a Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Cuerpos de Lewy presentes en autopsia en 10-30%
• Parkinsonismo espontáneo precede a la demencia por
varios años
• Pacientes desarrollan manifestaciones motoras y
trastornos del sueño
• Trastorno cognitivo asociado a amnesia anterógrada
• Mutación L – sinucleína y cromosoma 4 ( forma
familiar)
• Disminución actividad Ach y DA
Demencia por cuerpos
de Lewy
1912
Clásicamente asociadas a
Enfermedad de Parkinson
primaria
Inclusiones citoplasmáticas en
neuronas colinérgicas y
monoaminas
Sustancia nigra, locus ceruleus
y núcleo basal de Meynert
Centro denso eosinofílico
rodeado de halo claro
Demencia Asociada a Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Trastornos motores:
•
•
•
•
•
Trastorno de la marcha
Balance
Rigidez
Bradiquinesia
Riesgo de caídas
Demencia Asociada a Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Trastorno cognitivo:
• Predominantemente amnesia anterógrada
• Con mayor deterioro en función ejecutiva y
visuespacial
Demencia Asociada a
Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Trastorno del sueño: REM
• Sueño excesivo durante el día
• Alucinaciones visuales muy bien estructuradas
• Sueños vívidos
Demencia Asociada a Parkinsonismo
Demencia por cuerpos de Lewy
• Tienen progresión mas acelerada que la EA y
sobrevida más corta
• Con mejoría ante tratamiento para disfunción
motora, trastorno del sueño, y deterioro
cognitivo
usando
inhibidores
de
acetilcolinesterasa
Demencia
Frontotemporal
Maurice
Ravel
Demencia
frontotemporal
• Presentación dramática semejante a trastorno
psiquiátrico
• Principales manifestaciones son cambios en la
personalidad, comportamiento y juicio
• Preservación relativa de la memoria
• El TAC es útil en el diagnóstico:
• Atrofia focal prefrontal o atrofia temporal
anterior
Demencia
Frontotemporal
1892 Arnold Pick : atrofia
lobar con demencia
afásica
1911 Louis Alzheimer
describe los cuerpos de
Pick
Inclusiones
citoplasmáticas de
proteína tau
Variante de FTD con
cuerpos de Pick es rara
Demencia
Frontotemporal
• Representa 50% de las demencias en menores de
60 años
• 5% de todas las demencias neurodegenerativas
• Esporádica la mayoría
• Mutación genética: Proteína tau cromosoma 18
• Tres variantes:
• Demencia frontotemporal: lóbulo frontal
• Afasia progresiva no fluente: lóbulo frontal izq
• Demencia semántica: lóbulo temporal izq
Demencias Rápidamente Progresivas
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
• Demencia de inicio subagudo (semanas o meses)
• Acompañado
de
manifestaciones
motoras
como
extrapiramidalismo, síndromes extraoculares o cerebelares.
• Inicia con trastornos de conducta y personalidad (depresión y
agitación)
• Deterioro cognitivo
• Convulsiones frecuentes en el progreso de la enfermedad
• Forma más frecuente es la esporádica
• 15% familiares: autosómica dominante, gen PRND cromosoma 20
Enfermedad de Creutzfeldt-Jacob
• Encefalopatía espongiforme más común del ser humano
• 1980 ¨enfermedad de las vacas locas¨
• Scrapie ( ovejas y cabras )
• Prusiner: moléculas compuestas únicamente por material
proteico
• Priones capaces de propagarse en un mismo huésped y
trasmitirse a otros en períodos de incubación prolongados
• Proteína priónica es solamente un receptor para un virus
• No se conoce mecanismo exacto de propagación
Enfermedad de
Huntington
• Autosómica dominante
• Etapa media de la vida adulta
• Espectativa de vida 12-15 años
• Inicialmente coreoatetosis y luego demencia
• Perturbaciones emocionales, trastornos de la
conducta y la personalidad
Enfermedad de
Huntington
• Pérdida de neuronas en los núcleos caudados y
gliosis
• Repetición del trinucleótido CAG (
excesivamente largo), brazo corto del
cromosoma 4
• Acumulación intraneuronal de huntingtina
(producto anormal de la secuencia
CAG
)
Enfermedad de
Huntington
Conclusiones
• Las enfermedades neurodegenerativas son
llamadas proteinopatias porque su origen
ocurre en la acumulación de alguna proteína y
su eliminación depende de varios sistemas de
desintegración proteica
Conclusiones
• El fallo en los mecanismos de eliminación de
proteínas anormales es el factor inicial o
acelerante
de
las
enfermedades
neurodegenerativas
Conclusiones
• Las enfermedades neurodegenerativas son de
inicio tardío lo que hace suponer que la
incapacidad de eliminar moléculas anormales
progresa con la edad