Transcript Mitokondri ve Kanser

Mitokondri ve Kanser
OXIDATIVE STRESS: EXCESS OF FREE RADICALS
Reactive Oxygen Species (ROS)
1O
•OH
O•2 – H2O2
2
Reactive Nitrogen Species (RNS)
NO ONOO
N2O3–
Lipid
Peroxidation
Protein Damage
(DNA Repair Enzymes, Caspases)
DNA Damage
and Mutation
Nitrosamines/Deamination
8-oxo-dG
8-nitroguanine
Etheno Adducts
M1G Adduct
S-nitrosothiol
SSB’s
DSB’s
NFB
AP-1
Arachidonic Acid
Cascade
Survival
MDA
Eicosanoids
(malondialdehyde)
4HNE
(4-hydroxynonenal)
Cancer
Cell
Proliferation
Infections & Chronic Inflammation
Occupational
Factors
Environmental
Factors
Diet
Oxidative Stress
Cancer
EXPRESSION OF ANTIOXIDANT AND PROOXIDANT
ENZYMES CHANGES IN CANCER
•
•
•
•
•
•
Manganese Superoxide Dismutase
–  in most cancers
– Candidate Tumor Suppressor Gene
Cu/Zn Superoxide Dismutase 
Catalase 
Glutathione Peroxidase-1 
Cyclooxygenase-2 
Nitric Oxide Synthase-2 
Antioxidant
Prooxidant
 A prooxidant state is common in human cancer
 Most cancers poorly metabolize hydrogen peroxide
H2O2 concentration is commonly increased in human tumor cells
Oberley & Oberley, Histol Histopathol 1997; Szatrowski and Nathan, Cancer Res 1991
mtDNA / nDNA farkı
 Her hücrede 100-1000 kopya
 Pol  ile nDNA’dan bağımsız replikasyon
 Maternal kalıtım
 Koruyucu histon proteinlerden yoksun
 Ekonomik organizasyon, intron yok
 DNA tamir mekanizmaları yeterli değil
 ROS’ne daha yoğun maruz kalma
Sonuç: Yüksek mutasyon oranı (4-200 kat)
mtDNA mutasyonları
 Büyük delesyonlar; 4977 bç.
 Nokta mutasyonları
 Protein kodlayan genlerde
 rRNA ve tRNA genlerinde
 D-loop’da
Hücrelerde bulunan çoğu mtDNA mutasyonlar;
 Kalıtsal,
 Yaşam süresince somatik hücrelerde toplanır.
 Hem kalıtsal hem de somatik mtDNA mutasyonları
ağır hastalıklara neden olmaktadır .
 tRNA ve yapısal genlerinde oluşan çoğu mutasyon
mitokondrial
olmaktadır.
hastalıkların
oluşumuna
neden
Kanser hücrelerinde görülen mutasyonlar,
D-loop’ta (replikasyon
kontrolünden sorumlu)
ve
transkripsiyonun
 kopya sayısında azalma
 mt metabolizması ve OXPHOS regülasyonunu
sağlayan mt genomunun gen ekspresyonunda
değişimler
Kanser hücrelerinde artan oksidatif stres;
mtDNA ve nükleer DNA’da mutasyon oluşumuna neden
olarak
 proto-onkogenleri,
aktive eder,
transkripsiyon
 genomda kararsızlığa,
 kemoterapide dirence,
 metastaza neden olabilir.
faktörlerini
“solunumda defekt” : kanser hücrelerinin en
göze çarpan özelliği
Kanser hücrelerinde
 yüksek hızda glikoliz
 glikoz alımı ve metabolizmasında artış
 laktik asit üretiminde artış, piruvat
oksidasyonunda azalma
 yağ asidi oksidasyonunda azalma ile beraber
gliserol ve yağ asidi yapımında artma
 mtDNA’da oksidatif fosforilasyonu engelleyen
mutasyonlar ROS üretimini arttırır ve tümör
oluşumuna neden olur.
 ROS, mtDNA’da ve ayrıca proteinlerde, hücre
membranında ve nDNA’da mutasyon ve oksidatif
hasar oluşumuna neden olur.
 Çeşitli tümörlerde ROS üretiminin arttığı ve
mtDNA’ daki değişimlerin kanser patogenezinde
önemli rol oynadığı tanımlanmıştır.
Kanser hücrelerinde;
 mutant mtDNA mutant nDNA dan 220 kere
fazla bir belirteç olduğu rapor edilmiştir