Transcript PW_5
Co to jest padaczka? Choroba cechująca się pojawianiem od czasu do czasu przejściowych zaburzeń elektrycznej czynności mózgu. napad Zapis elektroencefalograficzny (EEG) czynności normalnej mózgu w stanie czuwania Zapis elektroencefalograficzny (EEG) czynności mózgu podczas napadu epileptycznego Pytania • • • Jakie są mechanizmy przejść pomiędzy normalnym stanem mózgu, a stanem odpowiadającym napadowi epileptycznemu? Czy napady można przewidzieć? Czy wystąpienie napadu można kontrolować? The NeuroPace Responsive Neurostimulator (RNS®) System (Mountain View, CA) (A) Rysunek schematyczny (B) zdjęcie rentgenowskie czaszki ze wszczepionym stymulatorem. Implant (1) rejestruje, analizuje i przesyła sygnał EEG oraz generuje impulsy elektryczne. Elektrody wewnątrzczaszkowe (2, 3) monitorują sygnały mózgu i przekazują stymulację elektryczną w celu zatrzymania napadu. Stacey WC and Litt B (2008) Technology Insight: neuroengineering and epilepsy—designing devices for seizure control Nature Clinical Practice Neurology 10.1038/ncpneuro0750 Napady nieświadomości • Napady nieświadomości charakteryzują się krótkimi zaburzeniami świadomości ( 5 – 10 sekund ), podczas których pacjent przerywa wykonywaną czynność i nie reaguje na bodźce otoczenia. • Rozpoczęcie oraz zakończenie napadu odbywa się natychmiastowo. • Napadom towarzyszy aktywność rytmiczna w EEG, o wysokiej amplitudzie. Modelowanie mózgu – podejście mikro- i makroskopowe Modelowanie mikroskopowe Modelowanie makroskopowe czaszka <V> <P> 5.000-50.000 komórek Wielkości mikroskopowe Wielkości makroskopowe -potencjały błonowe -średni potencjał -impulsy (potencjały czynnościowe) -ilość impulsów na jednostkę czasu Analogia z fizyki Wielkości mikroskopowe Wielkości makroskopowe -pozycje -ciśnienie -prędkości -temperatura -energia wewnętrzna. Napady nieświadomości - lokalizacja Na podstawie przestrzennego rozkładu potencjału elektrycznego na czaszce mierzonego w sygnale EEG, można poszukiwać rozkładu ładunków wewnątrz mózgu, generujących taki rozkład. Często zakłada się, że pobudzone komórki nerwowe tworzą dipole elektryczne i szuka się rozwiązań w postaci dipoli. kora PY RE IN TC wzgórze Gęstość dipoli duża mała Zdjęcie głowy wykonane rezonansem magnetycznym MRI z zaznaczoną gęstością dipolowych źródeł EEG podczas napadu nieświadomości. Sieć korowo - wzgórzowa pyramidal cell GABAergic interneuron Thalamic Retic ular Nuc leus thalamic reticular (RE) neuron thalamocortical (TC) neuron Thalamocortical Relay Nuc leus Extracellular activity of a RE neuron (yellow) and cortical field potential (green) recorded in the GAERS during a spike and wave discharge downloaded from Crunelli Research Group: www. thalamus.org.uk Exc itation Inhib ition Modelowanie populacyjne Distributed network of neurons (microscopic level) 1 2 3 Population model (macroscopic level) ... num ber of pulses per sec ond average level of excitation Vexc ... N Vexc D(V )dV ' ' V1threshold V2 threshold V3threshold . . . threshold Vn D(V) Vexc assumed Gaussian distribution of thresholds V (m V) Schemat modelu pyramidal cells population interneuronal population thalamocortical cells population thalamic RE cells population external inputs burst generation process Model składa się z 22 równań różniczkowych zwyczajnych I-szego rzędu. Projekt modelu i symulacje wykonane były przy użyciu pakietu Simulink®, w środowisku MATLAB®. Przykład symulacji modelu Modelkomputerowa output Symulacja V sekundy second 11sekunda 50 V 11 second sekunda 50 V Prawdziwe Realzapisy EEG EEG 11 second sekunda 50 V second 11sekunda 50 V Diagram bifurkacyjny aktywność normalna – punkt ustalony aktywność padaczkowa – cykl graniczny Rozkład amplitud wejścia wejście korowe (ilość impulsów na sekundę) tylko aktywność normalna aktywność normalna i padaczkowa tylko aktywność padaczkowa Proces Poissona Process Poissona, jest to proces stochastyczny, w którym zdarzenia występują niezależnie od siebie. Xt - zmienna losowa o rozkładzie Poissona ze średnia ilością zdarzeń na jednostkę czasu λ. Prawdopodobieństwo wystąpienia k zdarzeń w t jednostkach czasu: P(Xt = k) = (λt)ke–λt/k!. Prawdopodobieństwo wystąpienia zdarzenia w czasie późniejszym niż t równa się prawdopodobieństwu braku zdarzenia w pierwszych t jednostkach czasu. Dla k = 0 dostajemy P(Xt = 0) = e–λt Wniosek: w procesie Poissona odległości między zdarzeniami są zmienną losową o rozkładzie ekspotencjalnym. t Obserwacja: Jeśli zdarzenia, takie jak rozpoczęcie i zakończenie napadu, odbywają się losowo w czasie ze stałym prawdopodobieństwem, rozkład długości napadów i odstępów pomiędzy napadami jest ekspotencjalny. czas Względna częstość 0 log czas Odległość pomiędzy napadami Przykład procesu Poissona - rzut kostką Przykładowy ciąg liczb 3 6 5 6 1 1 1 2 2 4 1 3 1 4 4 1 3 1 1 6 4 2 6 6 ... Odległość pomiędzy ‘szóstkami’ 2 16 3 1 Jaki jest rozkład odległość pomiędzy ‘szóstkami’, np. w 10000 rzutach? Wystąpienie ‘szóstki’ odbywa się losowo w czasie ze stałym prawdopodobieństwem, więc rozkład odległość pomiędzy ‘szóstkami’ będzie ekspotencjalny. 300 3 10 250 2 log 1 200 IIość zdarzeń 10 10 0 10 150 0 10 25 30 20 30 100 50 0 0 5 10 15 20 Odległość pomiędzy ‘szóstkami’ 35 40 45 Rozkłady długości napadów i odległości międzynapadowych – porównanie wyników modelu z danymi doświadczalnymi. Symulacja modelu Odległości pomiędzy napadami Ilość zdarzeń Ilość zdarzeń Napady Czas trwania (sekundy) Czas trwania (sekundy) Dane rzeczywiste Odległości pomiędzy napadami Ilość zdarzeń Ilość zdarzeń Napady Czas trwania (sekundy) Czas trwania (sekundy) Dalsze przykłady za i przeciw Za Ilość zdarzeń Napady - szczur GAERS* Ilość zdarzeń Napady w trakcie dnia - pacjent Czas trwania (sekundy) Czas trwania (sekundy) Przeciw Odległości pomiędzy napadami szczur GAERS Ilość zdarzeń Ilość zdarzeń Napady w nocy - pacjent Czas trwania (sekundy) Czas trwania (sekundy) *GAERS – Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg Modelowanie długości życia – rozkład gamma P(t) = C t - 1e- t <1 Błądzenie losowe =1 Proces Poissona - parametr kształtu, - parametr skali >1 >> 1 Deterministyczny mechanizm ‘dryfu’ Prametr wyznacznony z danych doświadczalnych Napady Paroxysmal epochs 15 Humans Człowiek Model Model GAERS Szczur GAERS WAG/Rij WAG/R Szczur Mg In vitro WAG kontrola Saline lek GVG 10 Mechanizm ‘dryfu’ 5d 4d 1 5 5n 4n W 3d 2d2n S 3n Proces Poissona Błądzenie losowe 0 Groups Grupy Prametr wyznacznony z danych doświadczalnych Normal epochs Odległości między napadami 6 Humans Człowiek Model Model GAERS Szczur GAERS 5 WAG/Rij WAG/R Szczur Mg In vitro WAG kontrola Saline lek GVG 4 Mechanizm ‘dryfu’ 3 2 W 1 5d 1 S 2d2n Proces Poissona 4d 5n 3d 3n 4n Błądzenie losowe 0 Groups Grupy Zatrzymanie napadu impulsem elektrycznym Napad bez impulsu zatrzymującego - model sekundy Napad zatrzymany impulsem - model Closed - loop seizure control Parametry impulsu zatrzymującego - model + Zatrzymanie co drugiego napadu szczur Wistar ECoG (mV) faza _ sekundy stymulacja sekundy Ivan Osorio, M.G. Frei, „Seizure abatement with single DC pulses: is phase resetting at play? ”, International Journal of Neural Systems Vol. 19, 2009. Wnioski Mózg wykazuje własności bistabilne – stan napadowy współistnieje ze stanem normalnym. Rozpoczęcie napadu jest związane z błądzeniem losowym lub procesem Poissona. W zakończeniu napadu często biorą udział mechanizmy deterministyczne (jakie?). W procesie Poissona nie można przewidzieć momentu wystąpienia zdarzenia, napady nieświadomości są więc nieprzewidywalne. W układzie bistabilnym można zatrzymać napad epileptyczny poprzez odpowiednią stymulację elektryczną.