Transcript Nefropatía diabética exposición

Nefropatía Diabética
Alvarado Robles Lluvia Mixlitzin
Martínez De Uña Juan Carlos
Patogénesis
Mecanismos
•Metabólicos
•Hemodinámicos
Asociados a desbalance humoral y predisposición genética
J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409
Mecanismos Metabólicos
• Vía de los polioles
• Vía de la glicosilación no enzimática
• Vía de la formación de radicales libres de O2
J. Borrero O. Montero, “Fundamentos de Medicina”, Nefrología 6ta corporación para investigaciones biológicas pp. 389-409
Hiperglicemia
• ^actividad
de aldosareductasa
dependient
e de NADPH
Sorbitol
Vía de los polioles
• Sorbitol
deshidrogenas
a
Fructuosa
• Acumulación
altera
captación
de…
Mioinositol
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• Composición
de lípidos de
membrana
Producción
del sorbitol
• ^presión
osmótica
intracelular
(edema
endotelial)
Producción
de
Fructuosa
A nivel
tubular
• ^producción
de colágeno
IV y
fibronectina
en MB
• Fructosilación
de las proteínas
Disminución
del NADPH
• Estrés
oxidativo
acelera
glicosilación
• Activa PKC
Aumento
del NADH
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• Formación de
ROS
• Síntesis de
DAG
síntesis de
cíclinas
Vía de las
pentosas
síntesis
de Novo
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hiperfiltración/
microalbuminuría
Capilar normal
macroalbuminuria/
insuficiencia renal
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Vía de glicosilación no enzimática
Conjugado (horas)
glucosa y proteína
hiperglicemia persiste
(días)
Glucemia
normaliza
Persiste
Hiperglicemia
(años)
Separación
glucosa ROS
N-carboximetil-lisina con
una segunda proteína
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Glucosa reacciona con
los residuos
epsilónámino (NH3+)
HbA1c
dicarbonilos oxidantes
glioxal y 3-deoxiglucosona
(agentes glicantes)
unión a una sola
proteína (pirralina y
N-carboximetillisina)
Irreversible (décadas)
Vía de Glicosilación no enzimática
Normalmente los PFGA se eliminan pero en DM, falla renal y
envejecimiento se acumulan
•Activan mensajeros secundarios como PKC
•Hipertrofia celular (^síntesis de matriz extracelular PDGF)
•Túbulo proximal aumenta expresión de mARN para colágeno IV
yI
•En subendotelio, Inhiben síntesis de NO y atenúan acción
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Formación de radicales libres de O2
Aumento del NADH y disminución del NADPH por enzima aldosa-reductasa
ROS y RLO
•Daño oxidativo en diversas moléculas incluyendo el DNA (células
mesangiales y endoteliales)
•Activación e inducción de moléculas proinflamatorias (DAG, PKC, NF-kB,
MAPK) angiotensina y endotelina
•Activación de la vía de las hexosaminas, lo que genera substratos para la
glicosilación de proteínas así ́ como defectos en la secreción y acción de la
insulina
•Cambios en la actividad de enzimas como la sintetasa de óxido nítrico
http://escuela.med.puc.cl/paginas/cursos/tercero/integradotercero/apfisiopsist/nutricion/NutricionPDF/ComplicacionesCronicas.pdf
PREDICTOR INICIAL DE ND
↑ RESISTENCIA
VASCULAR
INTRARRENAL
↑Presiòn
Capilar
Glomerular
Hiperfiltraciòn
Glomerular
↑ Flujo
Plasmàtico
Renal
HALLAZGO
NO UNIVERSAL
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Glomèrulos
10%
Genètica intrìnseca
Microambiente local
NEFROMEGALIA
GF
Tubulointersticio
90%
Hiperplasia
e
Hipertrofia
CA RENAL
HOMBRE: 70 ±
14mL/min/m2
MUJER: 60 ± 10mL/min/m2
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Hipertrofia e Hiperplasia
Tubular
LEPTINA
+ síntesis
+ receptores
PFGA
TGF-b
Facies caquéctica
EGF
+
PDGF
Ang II
Hipertrofia por
síntesis proteica
mesangial y tubular
HGF
TNF-a
IGF-I
+ resistencia
+
Insulina
Comparten mismo
receptor EGFR
FGF
Proliferación del
fibroblasto túbulo
intersticial
ENDOTELINA
Macrófagos – 1
Activación de sist. Hormonal
vaso activo, citocinas,
factores quimiotacticos
Efecto proliferativo de
células:
•mesangiales
•fibroblastos
•cels. Tubular distal
Fibrosis túbulo
intersticial y
glomeruloesclerosis
Disfunción
Renal
MACRÒFAGOS
CÈLULAS DENDRÌTICAS
FIBROBLASTO
LINFOCITOS???
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INJURIAS
GLOMERULAR
Filtraciòn protèica
TUBULOINTERSTICIAL
PROTEINURIA
(Excede capacidad lisosomal)
(Macròfagos-1 y Osteopontina)
Ruptura
“Proteìnas quimiotàcticas”
ET
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CÉLULA MESANGIAL
+
HIPERGLICEMIA:
•Síntesis incrementada
•Reducida degradación
•Producción citocinas pro
escleróticas
•Carga excesiva de
proteínas  inflamación y
fibrosis
•Vasoconstricción pos
glomerular con rarefacción
capilar peri tubular,
isquemia tubular y atrofia
•Reducciòn MP
AUMENTO ME
MESANGIO
Todo conduce a la degeneración final del nefron con perdida de la filtración
Las lesiones glomerulares severas suelen
acompañarse de niveles de creatinina
normal si el intersticio no muestra cambios
fibròticos
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Lesiones glomerulares leves acompañadas de
fibrosis intersticial siempre se acompañan de
creatinina sérica elevada
Encontrando pacientes diabéticos que
muestran perdida de la función sin
incremento en la albuminuria
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Estadio
EstadoNombre
1.Hiperfunción
renal
2.- Nefropatía
Diabética
Silente
3.Nefropatía
Diabética
incipiente
4.Nefropatía
Diabética
Establecida
5.IRCA †
Diabetes
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 1
Tipo 2
Albuminuria
Tasa de
Filtración
glomerular
Presión
arterial
Al momento
del Dx
Tamaño renal aumentado
e hipertrofia glomerular/
Usualmente normal
o aumentado
Puede estar
aumentada/
Usualmente normal
Hiperfiltración
Usualmente
normal
2-5 años
Engrosamiento de la
membrana basal e
hiperplasia mesangial/
Igual
Normal/
Normal
Normal a alta
Normal
Microalbuminuría
en el 21%. El 80%
progresan a estadio
4/
Microalbuminuría
en el 40%. El 20%
progresan a estadio
4
Normal a alta
Normal
elevada/
Usualmente
elevada
>3mmHg/añ
o
10-20 años
Glomeruloesclerosis,
nódulos mesangiales y
fibrosis túbulo intersticial/
Glomeruloesclerosis y
severa hiperplasia
mesangial
Macroalbuminuria
frecuentemente
nefrótica
Disminuida
(≤510ml/min/año)
Usualmente
elevada
≥20 años
Glomeruloesclerosis
severa/
Glomeruloesclerosis
severa
Macroalbuminuria
frecuentemente
nefrótica
<15ml/min
Hipertensión
arterial
Tiempo de
evolución
Principal cambio
estructural
8-15 años
Similar al 2 con hialinosis
arteriolar/
Similar al 2
Tipo 1
Tipo 2
Tipo 1
Tipo 2
Correlación entre estructura y función
http://www.clc.cl/Dev_CLC/media/Imagenes/PDF%20revista%20médica/2009/5%20sept/10_Dr_Fierro-10.pdf