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2011-2012 MED2 Pr N. Porchet
Unité d’Enseignement « Bases Moléculaires et Cellulaires des Pathologies »
Séminaire : Les interactions métabolisme/signalisation génétique,
au travers d’exemples
La phénylcétonurie :
physiopathologie d’une maladie métabolique
OBJECTIFS
 Présenter les bases moléculaires d’une maladie héréditaire du métabolisme
 Comme suite du cours « La cellule, carrefour du métabolisme »
 Montrer quelles sont les « logiques » d’un métabolisme pathologique
 Comment la connaissance du métabolisme normal et pathologique permet de
comprendre les signes cliniques et la prise en charge médicale d’une maladie
génétique
 Connaissances médicales sur les maladies héréditaires du métabolisme
(pédiatrie, neurologie)
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
I- DEFINITIONS ET GENERALITES :
● Phénylcétonurie (PCU ou dans la bibliographie PKU, phenylketonuria)
= phénylcétone dans l’urine
● Maladie génétique : maladie héréditaire du métabolisme
(autre terme, plus ancien : « erreur innée du métabolisme »)
● affectant le métabolisme des acides aminés aromatiques : aminoacidopathie
● caractérisée par une hyperphénylalaninémie
(= ↑ de la concentration de phénylalanine dans le sang)
● l’exposition du cerveau dès la naissance à un excès de phénylalanine
prolongé provoque chez l’enfant un retard mental quelquefois profond et
irréversible
● le dépistage biologique néonatal de la maladie et une prise en charge rapide
des enfants dépistés empêchent les lésions irréversibles du cerveau et
permettent des conditions de vie quasi-normales
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
I- DEFINITIONS ET GENERALITES :
● il existe une forme classique de la maladie et des formes atypiques dont le
traitement peut être différent
Connaître le métabolisme des acides aminés aromatiques permet de
comprendre la physiopathologie des hyperphénylalaninémies génétiques
II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES
● 3 AA aromatiques qui ont certaines voies de catabolisme similaires (hydroxylation)
noyau phényle
hydroxy-phénylalanine
noyau indole
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES
1- Apport alimentaire en AA aromatiques
voies
générales
voies
spécifiques
Phe et Trp : AA indispensables
= obligatoirement apportés par
l’alimentation, pas de biosynthèse
endogène chez l’homme
Tyr : AA non indispensable
car biosynthèse endogène à partir de
Phe
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES
2- Un métabolisme comparable à celui d’autres AA dans la plupart des
tissus
● Apport alimentaire, digestion des protéines → AA → transport dans le
sang → tissus
Synthèse de nouvelles protéines
Catabolisme
(énergie)
Phe, Tyr,
Trp
ATP (chaîne respiratoire
mitochondriale)
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES
3- un métabolisme spécifique dans certains tissus
production de protéines spécifiques, hormones
(ex : glandes thyroïde et médullosurrénalienne),
neurotransmetteurs
voies
spécifiques
4- métabolisme hépatique de la phénylalanine
Phe
voie majeure
Tyr → transport dans le sang → tissus
phénylalanine hydroxylase
catabolite majeur
voie mineure
Enzyme à expression restreinte au FOIE
Acide phénylpyruvique
catabolite mineur
Appartient à la famille des hydrolases
spécifiques des AA aromatiques : monooxygénases
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
II- METABOLISME DES ACIDES AMINES AROMATIQUES
4- le métabolisme hépatique de la phénylalanine
La phénylalanine hydroxylase
utilise comme co-facteur la
tétrahydrobioptérine (BH4)
La phénylalanine
hydroxylase est une
mono-oxygénase :
utilise l’O2 moléculaire
Il existe un cycle
permettant de
régénérer la BH4
Les hydroxylases des 3 AA
aromatiques ont un même
coenzyme (BH4)
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
5- métabolisme hépatique pathologique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
FOIE
Phe
voie réduite ou bloquée
Tyr →
transport dans le sang →
tissus
phénylalanine hydroxylase
catabolite mineur ou
même absent
voie devenue majeure
Transaminase : AA → acide cétonique
acide phénylpyruvique
catabolite majeur
acide phényllactique
acide phénylacétique
phényléthylamine → phénylacétylglutamine
SANG→ URINE : nom de phénylcétonurie
donné à la maladie
= phénylcétone
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
Phe
Tyr →
transport dans le sang →
tissus
phénylalanine hydroxylase
Carence en tyrosine
acide phénylpyruvique
acide phényllactique
acide phénylacétique
● augmentation de Phe, c’est l’hyperphénylalaninémie
● présence de l’acide phénylpyruvique et de ses catabolites
● diminution voire même absence de biosynthèse endogène de Tyr : Tyr devient un AA
indispensable (apport par l’alimentation devenu indispensable)
FOIE
Phe, ac phénylpyruvique
SANG
Effets toxiques
barrière
hématoencéphalique
cerveau
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
A/ dues à l’hyperphénylalaninémie : toxicité cérébrale
FOIE
Phe, ac phénylpyruvique,
catabolites
Barrière hématoencéphalique
SANG
transporteur LAT1 des AA neutres
2
2
Effets toxiques
1
toxicité indirecte :
compétition au niveau du
transport des AA neutres
Val, Leu, Ile, Thr, His, Trp
Cerveau
1 toxicité directe
réduction des biosynthèses
de protéines intracérébrales
anomalies de synthèse de la myéline
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
B/ dues à la carence en tyrosine
La tyrosine est le précurseur de 3 types de produits spécialisés:
1/ les hormones thyroïdiennes
T3 (triiodothyronine) et T4 (tétraiodothyronine ou thyroxine)
2/ les catécholamines (= molécules informatives à noyau catéchol), qui ont un
rôle de :
Neurotransmetteur: dopamine (SNC), noradrénaline, (système nerveux
sympathique)
Hormone : adrénaline (médullosurrénale)
3/ les mélanines, pigments colorés (mélanosomes surtout, locus niger)
Dans la PCU non traitée, la carence en tyrosine engendre des
anomalies de la peau et des phanères (cheveux blonds, yeux
bleus, teint pâle, eczéma) et une altération de la synthèse des
neurotransmetteurs
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
B/ dues à la carence en tyrosine
La tyrosine est le précurseur des catécholamines
La tyrosine
hydroxylase est
une monooxygénase utilisant
la BH4
S Adénosyl Méthionine
S Adénosyl Homocystéine
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
C/ dues à la carence en tryptophane
● La carence en tryptophane peut résulter d’une compétition au niveau du
transport des AA neutres par la phénylalanine en excès
transporteur LAT1 des AA neutres Val, Leu, Ile, Thr, His, Trp, Phe
● Le tryptophane est le précurseur de 3 types de produits spécialisés:
1/ les nicotinamide-adénine dinucléotides (NAD+, NADP+)
2/ la sérotonine
= molécule active dans la neurotransmission et la vasoconstriction
3/ la mélanotonine
= molécule qui intervient dans le rythme circadien
Dans la PCU non traitée, la carence en tryptophane contribue
aux lésions neurologiques par défaut de synthèse des
neurotransmetteurs
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
6- conséquences métaboliques pour l’organisme du défaut de catabolisme
hépatique de la phénylalanine dans la Phénylcétonurie
C/ dues à la carence en
tryptophane
La tryptophane hydroxylase est
une mono-oxygénase utilisant la
BH4
Biosynthèse de la
sérotonine à partir
du tryptophane
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
III- La Phénylcétonurie : bases moléculaires de la physiopathologie
A/ GENERALITES
♦ maladie génétique autosomique (chromosome 12) récessive
♦ prévalence 1/4000 à 1/40 000 (France 1/17 000), 50 nouveaux cas par an (France)
♦ aminoacidopathie par 1/accumulation toxique de Phe dans le plasma et le cerveau
et par 2/ carence relative en neurotransmetteurs responsables sans traitement d’un
retard mental et de troubles neurologiques irréversibles
♦ maladie connue depuis 1934 et qui fait l’objet d’un dépistage néonatal systématique
généralisé en France depuis 1976
B/ CAUSES MOLECULAIRES DE L’HYPERPHENYLALANINEMIE
Perte de fonction de l’enzyme phénylalanine hydroxylase (PAH)
1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas de PCU
♦ >700 mutations connues
♦ affectent principalement
soit le domaine régulateur (expression du gène)
soit le domaine catalytique (liaison au substrat, liaison au cofacteur BH4)
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas
♦ >700 mutations connues
♦affectent principalement
soit le domaine régulateur (expression du gène)
soit le domaine catalytique (liaison au substrat, liaison au cofacteur BH4)
% de formes classiques de PCU,
selon la localisation des mutations
1/ mutations inactivatrices de son gène (PAH) dans 98% des cas
♦ corrélations génotype-phénotype : exemples
Mutation
R261Q
I65T
V388M
Domaine
catalytique
régulateur
catalytique
P281L
catalytique
G272X
catalytique
IVS12-16 G>A intron
Activité enzymatique
résiduelle
Forme clinique
(phénotype)
38%
25%
27 %
atypique
classique
classique
1%
1%
0%
classique
classique
classique
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
2/ mutations inactivatrices affectant les gènes de biosynthèse et
recyclage de la BH4 : 2% des cas de PCU
♦ La tétrahydrobioptérine (BH4)
est le cofacteur des 3 mono-oxygénases
du catabolisme des AA aromatiques :
Phe hydroxylase
Tyr hydroxylase
Trp hydroxylase
2/ mutations inactivatrices affectant les gènes de biosynthèse et recyclage de
la BH4 : 2% des cas
♦ Elle a également une activité « chaperone-like » et ↑ stabilité de l’enzyme sous
forme active (dimère, tétramère)
♦ Des déficits de la dihydroptérine réductase ou de la carbinolamine réductase
provoquent une carence métabolique globale des 3 AA aromatiques
AA aromatique
Hydroxy-AA
Mono-oxygénase
♦ Le traitement de ces formes très graves de déficit en neurotransmetteurs
nécessitent un traitement spécifique avec apport exogène en dopamine, 5 OHtryptophane et BH4
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
IV- La Phénylcétonurie : place de la biologie
1/ Dépistage biologique néonatal
♦ Sang prélevé à J3, déposé sur « carton Guthrie » et acheminé au laboratoire
♦ Analyse à J5 des AA du sang par chromatographie (et bientôt spectrométrie de
masse) pour une prise en charge médicale des sujets positifs à J10
2/ Confirmation diagnostique
♦ Dosage de la phénylalanimémie
Valeurs de référence : 45-65 μmol/l
Classification :
PCU typique (sans régime) : > 1200 μmol/l
PCU atypique (sans régime) : 600-1200 μmol/l
Hyperphénylalaninémie modérée: <600 μmol/l
Unité Fonctionnelle pour le
diagnostic des maladies
héréditaires du métabolisme :
Dr G Briand, CHRU Lille
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
IV- La Phénylcétonurie : place de la biologie
3/ Bilan biologique du suivi thérapeutique
La détérioration neurologique est
proportionnelle au taux de Phe et à la
durée de l’exposition
biochimie
♦ suivi de la phénylalaninémie
♦ dosage des bioptérines urinaires
♦ activité DHPR (dihydroptérine réductase)
♦ test de charge en phénylalanine pour classification
♦ test de sensibilité à la BH4 exogène (saproptérine)
génétique
♦ recherche de la mutation familiale
Ex d’aliments interdits :
viandes, poissons, lait, riz
aspartame
(L-aspartyl-Lphénylalanine
méthylester)
Ces tests permettent au pédiatre d’ajuster un régime pauvre en phénylalanine avec
apport diététique (AA indispensables, micronutriments, vitamines)
et BH4 (si les sujets sont « répondeurs »)
et avec apport exogène en dopamine, 5 OH-tryptophane et BH4 (si la mutation
concerne le métabolisme de la tétrahydroptéridine)
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
V- La Phénylcétonurie : prise en charge des patients atteints de PCU
1/ Prise en charge
♦ dans des Centres de Référence et des Centres de Compétence des Maladies
héréditaires du métabolisme, et pour le suivi biologique dans les laboratoires
spécialisés rattachés aux Centres de Référence
2/ Perspectives de recherche thérapeutique
enzymothérapie recombinante
♦ Pouvoir proposer une enzyme recombinante (produite par génie génétique)
thérapie génique
♦ Etude chez la souris de la faisabilité et de l’efficacité de greffer un gène exogène
fonctionnel et correcteur
4/ Pour aller plus loin
♦ Il existe beaucoup d’autres maladies héréditaires du métabolisme qui affectent le
métabolisme des AA aromatiques………
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
Quelques unes des
autres maladies
héréditaires du
métabolisme des AA
aromatiques…….
La phénylcétonurie : physiopathologie d’une maladie métabolique
REFERENCES
Les illustrations citées en références proviennent des livres de biochimie suivants,
dont la lecture est recommandée :
 Chimie, biochimie et biologie moléculaire
OMNISCIENCES
Collège national des enseignants des facultés de médecine
sous la direction de Bernard Sablonnière
 Biochimie illustrée MALOINE
P N Campbell, A D Smith
● Biochimie Humaine MEDECINE-SCIENCES, FLAMMARION
F Horn, G Lindenmeier, C Grillhösl, I Moc, S Gerghold, N Schneider, B Münster
Autres sources :
Encyclopédie ORPHANET, La Presse Médicale Référence,
http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-PCU.pdf
Guide Médecin Haute Autorité de Santé : phénylcétonurie
http://www.has-sante.fr
Base de données internationale des mutations PAH
http://www.pahdb.mcgill.ca
The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease McGRAW-HILL
CR Scriver, AL Beaudet, WS Sly, D Valle