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京尼平作为交联剂在后巩膜加固术 材料中的应用

08 眼七 蔡伟军

背景

• 高度近视眼后巩膜厚度变薄，强度减弱，发生持续性 扩张，眼轴不断延长，眼底脉络膜和视网膜受到后巩 膜扩张的影响，不断受到损害，随着病程的不断进展， 发生眼底病变而致盲。 • 后巩膜加固术是控制高度近视病程进展的唯一手术。 原理是：将加固材料条带， 移植固定在后巩膜上，融 合形成厚度増加的“新巩膜”，使后巩膜强度増大， 扩张受到限制， 控制眼轴延长和近视屈光度数增长， 保护脉络膜和视网膜，阻止眼底病变的发生和加重。

材料

生物材料 非生物材料

生物材料

生 物 材 料 异体巩膜 异体硬脑膜 自体阔筋膜 肋软骨 去细胞异体真皮等

非生物材料

非 生 物 材 料 涤纶网 血浆繁育硅胶 明胶海绵 聚四氟乙烯树脂

• 生物材料：临床上存在来源困难（同种异体）、 不易保存、存在感染风险等不足。 • 非生物材料：来源丰富，容易保存，有较好的生 物相容性，但非生物性材料不与表层巩膜融合， 新生血管不易长入，从而不能改善脉络膜血供。

交联剂

为了降低天然生物材料植入体内后的免疫原性， 提高抗酶解能力，维持力学强度，研究者常采用 交联的方法对其进行改性。 化学交联剂因成本低、交联效率高而应用较广。 传统的化学交联剂如甲醛、戊二醛、双醛淀粉、 环氧化合物等多为人工合成，其交联产物稳定性 强。缺点是交联后的材料植入宿主体内后容易硬 化、脆化；此外，醛基释放将导致材料钙化；人 工合成的化学交联剂细胞毒性相对较高。

京尼平

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天然交联剂

• C 11 H 14 O 5 • 京尼平是传统中药杜仲的活性成分之一，是将栀 子中提取的京尼平苷经β-葡萄糖苷酶水解后得到 的环烯醚萜类化合物。 • 反应：京尼平上的烯碳原子受到氨基的亲核攻击 ，开环形成杂环胺化合物；双分子亲核取代反应 ，即京尼平上的酯基团与氨基反应生成酰胺，同 时释放甲醇。

京尼平交联程度的影响因素

• 交联指数 CI （ % ） = （未交联材料中自由氨基的摩尔数－交 联后材料中自由氨基的摩尔数） / 未交联材料中自由氨基 的摩尔数× 100% • 变性温度：天然生物材料开始出现变性特征时的温度，变 性温度越高，材料的耐热性越好，稳定性越高。 • 溶胀率（ 。 % ） = （材料湿重－材料干重） / 材料干重× 100% 。反映材料吸水膨胀的性能，取决于材料的网络交联程度

• 京尼平的交联效果受多种因素影响。在低浓度范 围内，交联程度随着京尼平初始浓度的升高而提 升，而交联时间的延长也可以增强其交联效果。 此外，接近中性的pH值和避免低温也是实现京尼 平对材料充分交联的必要因素。 1. Sung HW, Chang Y, Liang IL, et al. （2000）Fixation of biological tissues with a naturally occurring crosslinking agent: fixation rate and effects of pH, temperature, and initial fixative concentration 2. Yuan Y, Chesnutt BM, Utturkar G, et al. （2007）The effect of cross-linking of chitosan microspheres with genipin on protein release. Carbohydr Polym

京尼平的细胞毒性

• 人包皮成纤维细胞：较高浓度京尼平的培养基中 ，细胞密度仍显著高于含有低浓度戊二醛和乙二 醇二缩水甘油醚的培养基。 • 人脐静脉内皮细胞：分别接种至京尼平、戊二醛 和乙二醇二缩水甘油基醚交联的猪胸主动脉脱细 胞支架上，MTT检测结果显示，京尼平交联的支架 材料上细胞活性明显高于另外两种。

京尼平的细胞毒性

• 牛软骨细胞、L929成纤维细胞、肝癌Hep3B细胞和 大鼠肝癌细胞等对于京尼平的毒性呈剂量依赖性 。

京尼平交联材料的抗酶解效果

• 京尼平交联可以显著提高天然生物材料的抗酶解 性能。 • 材料的断裂-拉伸数值随交联度的升高而逐渐升高

注意事项

• 京尼平的低毒性具有一定的细胞特异性。在实践 中需要具体评价京尼平对细胞的直接毒性、交联 材料的毒性、交联材料残留物和降解产物的毒性 等。 • 需要对交联材料上的细胞进行实时鉴定和功能评 价，防止京尼平对于细胞分化和基因表达的干扰 。 • 应针对不同材料的氨基含量对京尼平的交联浓度 进行筛选，通过温度、pH值、交联时间、交联浓 度等对交联度进行精确控制，避免过度交联造成 材料力学性能和抗酶解性能的极端化。

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