Transcript Технологии регенерации - Национальный Геронтологический

Национальный геронтологический центр
Институт системного анализа РАН
Московский государственный медико-стоматологический университет
Система технологий
восстановления функции регенерации
ЦЕЛЬ ПРОЕКТА:
Разработка практических технологий и
средств управления процессами
регенерации и апробация данных средств и
технологий для клинических задач
ускоренного заживления ран и
восстановления поврежденных органов и
тканей, а также для решения проблемы
сдерживания и реверсии процессов
старения.
Проблема восстановления и коррекции регуляторных программ мозга является
центральной в возрастной биологии, так как многие функции организма (половая,
иммунная, уровень метаболизма, общий гормональный фон и баланс разных типов
гормонов, нервная трофика, программа роста и др.) подвергаются резким изменениям в
течение жизни именно вследствие запрограммированных изменений в регуляторных
центрах на уровне прежде всего гипоталамуса. В целом, на настоящее время
представляется технически возможным решение задачи достижения режимов нестарения
для самообновляющихся тканей, составляющих большинство в организме и
демонстрирующих старение в наиболее выраженном виде, с помощью средств и методов
управления регенерацией. Для этого могут быть использованы следующие классы
методов:
Генетические – повышение выживаемости регуляторных клеток мозга (гипоталамуса).
Тканевая инженерия (пересадки и подсадки мозговой ткани), методы нанотехнологии.
Периферический фактор крови – возможно вводить постоянно как биодобавки к пище.
Иммунофармакология – действие на лимфоциты, регулирующие рост и обновление
тканей организма и реактивирующие тканевые функции сниженные с возрастом.
Тканевые неспецифические факторы роста – Т-лимфокины и др. для соматических клеток
органов и тканей.
Электромагнитная стимуляция гипоталамических центров (работы Гаркави с соавторами
и транскраниальная электростимуляция, вживляемые стимуляторы и пр.) с ЭЭГполиграфией для картирования таких регуляторных центров.
Нейрофармакология – сохранение и активация регуляторных нервных клеток.
ЗАДАЧИ ПРОЕКТА:
Выделение факторов роста соматических тканей из сыворотки
крови.
Скрининг и экспериментальная апробация иммунофармпрепаратов для выделения эффективных стимуляторов
клеточного роста соматических тканей.
Скрининг и экспериментальная апробация нейро-фармпрепаратов
для выделения эффективных стимуляторов клеточного роста
соматических тканей.
Скрининг частот и методов электромагнитного воздействия на
организм человека и выделение эффективных режимов стимуляции
клеточного роста соматических тканей.
Апробация полученных средств и технологий в клинике для
ускорения послеоперационного заживления ран и восстановления
поврежденных органов и тканей.
Апробация полученных средств и технологий как
геропротекторов – средств сдерживания и реверсии старения.
ИСТОРИИ ИММУНОЛОГИИ И ГЕРОНТОЛОГИИ
СВЯЗАНЫ МЕЖДУ СОБОЙ
И.Мечников: Нобелевский лауреат, создатель
теорий иммунитета и старения
ИСТОРИЧЕСКИЕ ВЗГЛЯДЫ:
ДВИЖУЩИЕ СИЛЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИММУНИТЕТА:
Анти-инфекционный эффект - защита
Контроль опухолевого роста - распознавание
«чужого»
Иммунологическая толерантность –
распознавание «своего»
Теория сети – самоорганизация и саморегуляция пролиферации иммунных клеток
Открытие А.Г.Бабаевой: регуляция
клеточного роста соматических клеток
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КЛЕТОЧНОГО ГИПЕРЦИКЛА
- САМОСТАНОВЛЕНИЕ (САМООРГАНИЗАЦИЯ)
- САМОВОССТАНОВЛЕНИЕ (РЕГЕНЕРАЦИЯ)
- САМОРЕГУЛЯЦИЯ (АВТОНОМНОСТЬ)
- ОТКРЫТОСТЬ (нейро-эндокринной регуляции)
- ИЕРАРХИЧНОСТЬ (кейлоны, нервно-эндокринная регуляция)
- ДАЛЬНЕЙШАЯ ЭВОЛЮЦИЯ И УСЛОЖНЕНИЕ
- БАЗИС ФОРМИРОВАНИЯ ОТДЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ МЕЖКЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРОЛИФЕРАЦИИ
Повреждение
Рис.1 Самостановление
клеточного гиперцикла
19
17
15
13
11
9
7
5
3
1
0
Gi
Рис.2 Самовосстановление
клеточного гиперцикла
25
20
Gh
22
40
G
19
60
16
Gi
13
80
10
Gh
7
100
70
60
50
40
30
20
10
0
4
G
1
120
КОНЦЕПЦИЯ СИСТЕМЫ КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ
ПРОЛИФЕРАЦИИ СОМАТИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ
1. Существует специальная система регуляции
роста (пролиферации) всех тканей (КРП-система)
2. Это первая система интеграции многоклеточных организмов в эволюциии.
3. Через эту систему осуществляются регуляция
иерархически более высокого уровня (гормоны).
4. КРП-система является особой, ОТДЕЛЬНОЙ
от иммунной, решающей задачи более общего и
важного плана, чем собственно иммунная.
5. Иммунная система может быть сведена к
специализировавшейся части КРП-системы.
6. Снижение функции КРП-системы с возрастом –
основа старения самообновляющихся тканей.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ФАКТЫ ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ РЕГУЛЯЦИЮ
Т-лимфацитами РОСТА СОМАТИЧЕСКИХ ТИПОВ КЛЕТОК
1) Пассивный перенос лимфоцитами «Регенерационной информации».
2) Пассивный перенос Т-лф фармако-индуцированной гипертрофии
слюнных желез грызунов (феномен Селье) (Донцов В.И. 1985…...)
3) Пассивный перенос лимфоцитами функциональной гипертрофии
сердца (Свет- Молдавский Г.Я., Шхвацабая И.К., Зинзар С.Н. 1974)
4) Пассивный перенос Т-лф состояния остеопетроза от больных мышей.
5) Лечение синдрома карликовости мышей Т-лф от здоровых животных,
наличие рецепторов к СТГ на Т-лф и их увеличение в период роста.
6) Парадокс "Nude" (бестимусных) мышей): снижение частоты опухолей
(спонтанных и индуцированных) при пассивном переносе Т-лф, снижение регенерации и самообновления тканей (дистрофический синдром); самовосстановление Т-лимфоцитов крови со временем без тимуса
(роль тимуса играют обычные соматические ткани).
7) Факты стимулирования и ингибирования лимфоцитами роста
опухолей, не сводящиеся только к типичным иммунным феноменам.
8) Возрастная инволюция тимуса предшествует снижению клеточного
самообновления (ауторегенерации) соматических тканей.
9) Подробно описана и исследована т.н. «сингенная смешанная культура
лимфоцитов» (sMLC), не имеющая отношения к иммунной защите.
КРИТИЧЕСКИЕ ТОЧКИ В РЕГУЛЯЦИИ
КЛЕТОЧНОГО РОСТА
Go
G1 переход
G1/S переход
S-M-G2 фазы
Факторы G1/S
перехода
Хелперы /
Gо/G1 индукторы
Супрессоры
(все активаторы
функции ткани)
Т-лимф. Регуляторы
роста тканей (КРП)
G1
Go
или
G1
ФОНОВЫЕ РЕГУЛЯТОРНЫЕ ФАКТОРЫ КРОВИ
ЦЕНТРЫ РЕГУЛЯЦИИ ГИПОТАЛАМУСА
S-M-G2
ССl4-ИНДУЦИРОВАННАЯ РЕГЕНЕРАЦИЯ ПЕЧЕНИ (Мыши)
250
1
200
2
150
100
50
0
0
ФАЗЫ ЦИКЛА Go/G1
ГЕПАТОЦИТОВ
10
G1
G1/S
20
S
30
G2-M
1 - количество бластных Т-клеток селезенки (плотность фиколла 1.07)
2- включение 3Н-тимидиновой метки в кислото-нерастворимую фракцию (ДНК)
(в 4-х часовой культуре переживающих Т-клеток селезенки)
ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ ИММУННОЙ РЕАКЦИИ
И РЕГЕНЕРАЦИИ ПЕЧЕНИ
АТОК
на 1млн
кл.селезенки
1000
800
600
400
200
0
0
1
3
5
7
Дни иммунизации
после индукции
регенерации – ССl4
ПОДАВЛЕНИЕ РОСТА ОПУХОЛИ («АКАТОЛ»)
ПАССИВНЫМ ПЕРЕНОСОМ КРП(-)
Масса
опухоли (мг)
600
500
400
300
200
100
0
1
2
3
1 – контроль роста опухоли
2 – КРП от мышей-опухоленосителей
3 – КРП от ССl4-обработанных мышей
4 – КРП от изопротеренол-обработанных мышей
4
ВОЗРАСТНОЙ ИММУНОДЕФИЦИТ (мыши BALB/c)
12,0
190
Гиперплазия
сл.желез
Лимф.бласт
ы
170
Тимус
8,0
150
Эффект в %
Относит.масса (мг/ Г)
Селезенка
130
110
4,0
90
70
50
0,0
1
3
7
10
12
15
Возраст (мес)
Рис. 1. Снижение массы
селезенки и тимуса с
возрастом у мышей
1
3
7
10
Возраст
12
15
Рис. 2. Снижение реакции гиперплазии
слюнных желез и бластообразования в
селезенке и лимфоузлах с возрастом
НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ
1. Ведущий механизм старения тканей - снижение их
клеточного самообновления – снижение потенциала
клеточного роста.
2. Это - результат изменений в системе лимфоидной
регуляции пролиферации соматических клеток (КРПсистемы).
3. Снижение КРП и соотношения h / s ведет к
формированию G1/S блока клеток при делении.
4. Прогрессирующее снижение самообновления тканей
увеличивает долю "старых" клеток.
5. Изменения системы КРП - результат действия
регуляторов ограничения роста организма после того,
как рост закончен, при участии гипоталамогипофизарной системы и тимуса.
НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ
ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ
НОВАЯ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНАЯ
ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ
МОДЕЛЬ: РЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ
Гипоталамус
КРПКРОВЬ,
Тимус
система
I-фактор
Стимулир.ф-р
Жизнеспособность (А)
I=ingibit. D=helper.
100
200
А=D-I
Parameter
Parameters
D-cells
F=D-I
50
I-cells
Ростовой
потенциал
соматических тканей
М=1/А
Lg (M)
150
100
50
0
0
1
51
101
151
Time
201
251
301
Различие скоростей спонтанной гибели D и I клеток
определяет периоды: роста,
максимума,старения тканей
1
51
101
151
Time
201
251
301
Если смертность обратно
пропорциональна ростовому
потенциалу, то вид графика
полностью равен реальному
ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ КАК ГЕРОПРОТЕКТОРЫ:
ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛА КЛЕТОЧНОГО
РОСТА ТКАНЕЙ У СТАРЫХ МЫШЕЙ
ТРАНСФЕР-ФАКТОРОМ.
Масса сл.желез (мг)
Реакция старых мышей на
изопротеренол
180
160
140
120
100
80
Ктр
Ктр+Изпр
ТФ
ТФ+Изпр
ИММУНО-ФАРМАКОТЕРАПИЯ СТАРЕНИЯ
% к контрольным
ВЛИЯНИЕ ТРАНСФЕР-ФАКТОРА У СТАРЫХ МЫШЕЙ
1
Рост (мм)
2
Вес (гр)
3
Сила (гр)
4
Умываний за 30 мин
5
Стоек за 10 мин
6
toC
7
рО2 мм.в.ст./100 г
8
Гиперпл.(%)
9
Бласты (млн)
300,0
10
ОВИМ
250,0
11
Тимус (мг)
12
Селезенка (мг)
13
Почки (мг/гр)
14
Печень (мг/гр)
15
Сердце (мг/гр)
50,0
16
Осм.Гемолиз (%)
0,0
17
ТБК (OD)
18
ПО(Сек)
19
КТ(% Н2О2)
20
Флюоресц.(у.е.)
21
Сорбц.Печени(%)
22
ЦИК(ОD)
200,0
150,0
100,0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
№ теста
ВЛИЯНИЕ ТРАНСФЕР-ФАКТОРА (ТФ) НА
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ВОЗРАСТ ЧЕЛОВЕКА
(на базе РУДН )
ТФ назначался 12 мужчинам 55-73 лет по 300 мг в
день 5 раз в неделю 6 недель.
ЭФФЕКТ:
Ср.БВ группы: 63.5 ± 0.7 лет ( от +0.5 до –6.6 к
календарному, в среднем: – 4,2 года).
Тест Накатани: снижение эндокринной, иммунной
систем и поджелуд. железы при гипер-функции
печени и моче-выводящей системы.
После курса ТФ: Ср.БВ группы: -8.2+0,5 лет (p<0.05). В
тесте по Накатани отмечено уменьшение
функционального дисбаланса.
ПЕРСПЕКТИВЫ ВЛИЯНИЯ НА СТАРЕНИЕ
ЧЕРЕЗ ИММУНО-РЕГУЛЯТОРНЫЕ
МЕХАНИЗМЫ
Моделирование
типов старения
показывает:
наибольший
вклад в старение
должен вносить
РЕГУЛЯТОРНЫЙ Механизм
(тип) старения.
Управление старением с помощью
регуляторного механизма может увеличить
длительность жизни в 2 раза и улучшить ее
качество
ВОЗМОЖНОСТИ ВЛИЯНИЯ НА РЕГУЛЯТОРНЫЕ
ПРОЦЕССЫ РОСТА, РАЗВИТИЯ и СТАРЕНИЯ
Кора
Гипоталамус
Гипофиз
Периферичес
кие гормоны
и клеткирегуляторы
Психотехники, БОС
Магнито-электро-,фармакостимуляция, пересадки, под
садки, нанотехнологии и пр.
Подсадки, стимуляция
Гормоны и Факторы крови
и (иммуно)фармакология
Цитокины
1.
2.
3.
4.
5.
ГЛАВНЫЕ ВЫВОДЫ:
Регуляция клеточного роста самых различных
типов клеток является древнейшей функцией
Т-лимфоцитов
Это – функция ИНТЕГРИРОВАНИЯ
многоклеточных разнотипных растущих
популяций в единый организм
Иммунно-регуляторные механизмы являются
важнейшим механизмом старения для всех
типов самообновляющихся тканей.
Иммунофармакотерапия является
перспективным методом регуляции
клеточного роста при самых различных
патогенетических состояниях.
Иммунофармакотерапия является главным
перспективным патогенетическим методом
профилактики и «лечения» нормального
старения.
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Успейте вскочить на подножку Поезда в БЕССМЕРТИЕ!!!
(Рей Курцвейл)
www.ngcrussia.org
Зам. Генерального директора Национального геронтологического центра по науке, зав.
Лабораторией геронтологии МГМСУ, д.м.н. Донцов В.И. - [email protected]
Президент Национального геронтологического центра, профессор Крутько В.Н. [email protected]