Transcript Нормативное регулирование проведения КИ в Украине

Требования к
организации и
проведению КИ в ЕС
Директор Департамента доклинических и
клинических исследований
Государственного экспертного центра МЗ Украины
к.м.н. Николаева Валентина Валентиновна
Все клинические исследования, включая
исследования биодоступности и
биоэквивалентности, планируются, проводят
и представляют в форме отчета в
соответствии с принципами Надлежащей
клинической практики
Директива 2001/20 ЕС, ст.1
Хельсинская
декларация «Рекомендации для врачей по
проведению биомедицинских исследований с участием
человека в качестве объекта исследования», Всемирная
Медицинская Ассоциация, 1964 с пересмотрами: Япония 1975 г., Италия – 1984 г., Гонконг – 1989 г., ЮАР – 1996 г.,
Шотландия – 2000г., Южная Корея – 2008 г.;
Медицинские исследования должны
соответствовать этическим
стандартам, предусматривающим
уважение к испытуемым, а также
защиту их прав и здоровья
Ст.8
Международная нормативно-правовая база в сфере
проведения клинических испытаний
Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС от
04.04.2001 г. «О сближении законов, подзаконных актов и
административных положений государств-членов касательно
внедрения надлежащей клинической практики при
проведении КИ ЛС для применения человеком»
(имплементация в законодательство европейских стран
завершена в мае 2004 г.);
Директива Европейского Парламента и Совета 2001/83/ЕС от
06.11.2001 г. «О своде законов сообщества в отношении
лекарственных препаратов для человека»;
Международная нормативно-правовая база в сфере
проведения клинических испытаний
Директива Комиссии Европейских Сообществ 2005/28/ЕС от
08.04.2005 г. «Принципы и наставления GCP, касающиеся
исследуемых ЛС предназначенных для использования человеком,
а также требования к предоставлению разрешения на
изготовления и импорт таких продуктов»;
Постановление Европейского Парламента и Совета 1901/2006 от
12.12.2006г.: «О лекарственных средствах для применения в
педиатрии»
Постановление Европейского Парламента и Совета 1902/2006 от
20.12.2006г. «Изменения к Постановлению о лекарственных
средствах для применения в педиатрии
Нормативная база проведения КИ в
Украине
Закон Украины “О лекарственных
средствах”, 1996г, с изменениями и
дополнениями, ст.7, 8
Постановление КМУ № 644 от 28.07.10 «О внесении
изменений к перечню платных услуг, которые могут
предоставляться учреждениями здравоохранения,
ВУЗами и НИИ» - проведение КИ в этих учреждениях
разрешается в порядке, определенном МЗ Украины
(Постановление КМУ № 1138 от17.09.96 – р. 1 п.33)
продолжение
Нормативная база проведения КИ
в Украине
Руководство 42-7.1:2005 (Исследования
биодоступности и биоэквивалентности),
приказ МЗ Украины № 191 от 25.04.2005г.
CPMP/EWP/QWP/ 1401/98
Руководство ICH GCP
(Надлежащая клиническая практика.
Руководство 42-7.0:2008), Приказ МЗ Украины
№ 95 от 16.02.2009
CP/MP/ICH 135/95 (E6)
продолжение
Нормативная база проведения КИ
в Украине
Приказ МЗ Украины № 690 от 23.09.2009 «Об
утверждении Порядка проведения КИ и экспертизы
материалов КИ и Типового Положение о комиссии по
вопросам этики» (зарегистрирован в Мин.Юсте 29.10.2009
№1010/1726)
В редакции
Приказа МЗ Украины № 523 от 12.07.2012 «О
внесении изменений в приказ Министерства
здравоохранения Украины от 23 сентября 2009г. №
690» (зарегистрирован в Мин.Юсте 20.07.2012 р. №
1235/21547 та № 1236/21548)
CP/MP/ICH 135/95 (E6)
Хельсинская декларация
Директива Европейского Парламента и Совета 2001/20/ЕС
продолжение
Нормативная база проведения КИ
в Украине
Порядок ввоза на территорию Украины
незарегистрированных ЛС, стандартных
образцов, реагентов (Приказ МЗ Украины №
237 от 26.04.2011, зарегистрирован в
Мин.Юсте 11.01.2011 №965/19703)
продолжение
Нормативная база КИ в Украине
Закон Украины «О внесении изменений в
некоторые законодательные акты Украины
относительно усиления ответственности
за фальсификацию или оборот
фальсифицированных лекарственных
средств» от 05.07.2012г. № 5065-VI Криминальный Кодекс дополнен статьей 3212 «Нарушение
установленного порядка …клинических испытаний…»
В 1977 г. FDA предложила правила,
определяющие обязанности
исследователей и спонсоров, которые
вскоре были внедрены в практику.
Разработанную систему назвали –
GCP – Good Clinical Practice.
Многие страны создали свои правила GCP (США, страны
ЕС, Япония…)
В 1990 году в ЕС приняты единые правила Надлежащей
Клинической Практики (GCP), - закреплены в
последующем положении ВОЗ.
Гармонизация GCP
Брюссель, 1991
Международная конференция по
гармонизации технических требований к
регистрации лекарственных препаратов для
человека - ICH
Международная конференция по гармонизации (ICH)
Основными членами ICH являются:
Комиссия ЕС – Европейский Союз (EU);
Европейская федерация ассоциаций фармацевтической
промышленности (EFPIA);
Министерство здравоохранения Японии (MHW);
Ассоциация фармацевтических производителей Японии (JPMA);
FDA (США);
Ассоциация исследовательских и производственных
фармацевтических предприятий США (PhRMA).
Проведено 6 конференций, на которых обсуждался единый
подход к вопросам качества, эффективности и
безопасности ЛС
Международная конференция по гармонизации.
6 Международных конференций по гармонизации (ICH):
 Первая (ICH 1), Брюссель (Бельгия), ноябрь 1991г. Более
1200 участников.
 Вторая (ICH 2), Орландо (США), октябрь 1993г. Более
1500 участников.
 Третья (ICH 3) Йокогама (Япония) ноябрь 1995г. Более
2500 участников.
 Четвертая (ICH 4), Брюссель (Бельгия), июль 1997г. Более
1600 участников.
 Пятая (ICH 5), Сан-Диего (США), ноябрь 2000г. Более
1400 участников.
 Шестая (ICH 6), Осака (Япония), ноябрь 2003г. Более 1800
участников.
Международная конференция по гармонизации.
В рамках ICH согласовано:
 50
отраслевых
нормативов
и
методических
рекомендаций по трем основным разделам:
 «Качество» (индекс Q – “Quality”)
 «Безопасность» (индекс S – “Safety”)
 «Эффективность» (индекс E – “Efficacy”)
 общий технический документ (CTD, индекс М4)
 терминология, касающаяся мониторинга ПР
Руководства, изданные Международной конференцией
по гармонизации (ICH) технических требований к
регистрации лекарственных препаратов для человека и
законодательно адаптированные в ЕС (одобренные
СРМР):
- CPMP/ICH 135/95 (E6) «Note for guidance on
good clinical practice», 1997
- CPMP/ICH 137/95 (E3) «Note for guidance on
structure and content of clinical study reports», 1995;
- CPMP/ICH 291/95 (E8) «Note for guidance on
general consideration for clinical trials», 1997;
- CPMP/ICH/377/95 (E2A)«Clinical Safety Data
Management: Definitions and Standards for Expedited
Reporting», June 1995
Good Clinical Practice (GCP)
Надлежащая клиническая практика -
стандарт планирования, проведения,
выполнения, мониторинга, аудита и
документального оформления клинических
испытаний, а также обработки и
представления их результатов, служит для
общества гарантией достоверности
полученных данных и защищенности прав,
здоровья и анонимности испытуемых.
GCP ICH :
Введение
1. Терминология
2. Принципы GCP
3. Экспертный совет/Этический комитет
4. Исследователь
5. Спонсор
6. Протокол КИ и поправки к протоколу
7. Брошюра исследователя
8. Основные документы КИ
Принципы ICH GCP
1. КИ следует проводить в соответствии с
этическими принципами Хельсинской декларации,
правилами GCP и действующими нормативными
требованиями.
2. До начала КИ должна быть проведена оценка
соотношения предполагаемого риска и пользы для
испытуемого и общества.
КИ может быть начато и продолжено только в том
случае, если ожидаемая польза оправдывает
риск.
Принципы ICH GCP
3. Права, безопасность и благополучие
испытуемых важнее интересов науки и
общества.
4. Данные доклинического и клинического изучения
исследуемого ЛС должны быть достаточными
для обоснования планируемого КИ.
5. КИ должно быть научно обосновано, подробно и
ясно описано в протоколе исследования.
6. КИ следует проводить согласно протоколу,
одобренному Этическим комитетом.
Принципы ICH GCP
7. Только квалифицированный врач может
взять на себя ответственность за оказание
испытуемым медицинской помощи и принятие
решений медицинского характера.
8. Все участвующие в проведении КИ лица
должны иметь образование,
профессиональную подготовку и опыт,
соответствующие выполняемым функциям.
Принципы ICH GCP
9. До включения испытуемого в КИ должно быть
получено его добровольное информированное
согласие.
10. Регистрация, обработка и хранение получаемой в
ходе КИ информации должны обеспечивать
корректное представление, интерпретацию и
верификацию данных.
11. Необходимо обеспечить конфиденциальность
документов, позволяющих установить личность
испытуемого, при соблюдении прав на
неприкосновенность частной жизни и
конфиденциальность, гарантированные
действующими нормативными требованиями.
Принципы ICH GCP
12. Производство и хранение исследуемого ЛС,
а также обращение с ним осуществляется в
соответствии с правилами Надлежащей
производственной практики (Good Manufacturing
Practice - GMP). Препарат должен
использоваться согласно протоколу КИ.
13. Должна использоваться система процедур,
обеспечивающих качество КИ во всех его
аспектах.
Положения GCP были закреплены Директивой
2001/20 ЕС Европейского парламента и Совета
от 4 апреля 2001
«О сближении законов, правил и административных норм
государств-членов в отношении выполнения надлежащей
клинической практики при проведении клинических испытаний
лекарственных препаратов для применения у человека»
Приказ МЗ Украины № 95 от 16.02.2009
(Руководство. Лекарственные средства Надлежащая
клиническая практика. СТ-Н МОЗУ 42-7.0:2008)
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Защита испытуемых
- Рассмотрение материалов КИ Комитетом по вопросам этики
- Начало проведения КИ
- Проведение КИ
- Обмен информацией
- Приостановка КИ или нарушения
- Производство и импорт исследуемого ЛС
- Проверка соответствия исследуемых ЛС требованиям GCP и
GMP
- Уведомление о побочных явлениях и реакциях
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
-Защита испытуемых
 Предполагаемый риск и неудобства были сопоставимы с ожидаемой пользой
для каждого испытуемого и других пациентов в будущем (гарантия физического
и психического благополучия);
 Испытуемый или его законный представитель должен подписать
информированное согласие на основе его информирования о КИ;
 Испытуемый имеет право выйти из КИ в любое время и отозвать
информированное согласие;
 Предусмотрено положение о страховании или гарантии возмещения ущерба
испытуемому;
 Медицинский уход, предоставляемый испытуемым, врачебные решения –
обязанность квалифицированного врача (или стоматолога);
 Если испытуемый неспособен писать, то в исключительных случаях, как это
предусмотрено в национальном законодательстве, может быть дано устное
согласие в присутствии как минимум одного свидетеля.
Статья 3
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
Клинические исследования с участием несовершеннолетних
КИ с участием несовершеннолетних проводятся если:
 Было получено информированное согласие родителей или законного
представителя
 Несовершеннолетнему предоставляется информация в соответствии с его
способностью к его пониманию информации о КИ
 Исследователь учитывает ясно сформулированное желание
несовершеннолетнего, который способен составить свое мнение о КИ
 Не используются поощрения или финансовые стимулы (кроме денежной
компенсации)
 Есть прямая польза, КИ имеет отношение к клиническому состоянию
несовершеннолетнего или может быть выполнено только у этой категории
 Минимизированы боль, дискомфорт, страх или другие риски;
 ЭК имеет опыт в области педиатрии или получает консультативную помощь
Интересы пациента всегда стоят выше интересов науки и общества
Статья 4
Продолжение
Постановление Европейского Парламента и Совета 1901/2006 от
12.12.2006г.: «О лекарственных средствах для применения в
педиатрии»
Предоставлять:
«План исследований в педиатрии» - программа научных разработок,
цель которых обеспечить получение необходимых данных, для
определения показаний, согласно которым может быть одобрен тот
или другой лекарственный препарат для лечения детей и
подростков
Доказательство эффективности, безопасности и
качества (рецептура, лекарственная форма) – в
соответствии с Руководством ІСН Е 11
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
Клинические исследования с участием недееспособных
Применяются все требования, перечисленные для лиц,
способных дать информированное согласие, а также:
 Получено информированное согласие законного представителя;
 Не используются поощрения и стимулы;
 КИ имеет отношение к опасному для жизни или истощающему
организм клиническому состоянию;
 Минимизированы боль, дискомфорт (контролируются как предел
риска, так и степень дистресса);
 ЭК имеет опыт в области лечения таких пациентов;
 Исследуемое ЛС принесет пользу пациенту, которая будет более
значительней, чем риск или оно вовсе не несет риска.
Статья 5
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
-Рассмотрение материалов КИ Комитетом по вопросам этики
 Для проведения КИ государства – члены принимают меры, необходимые для
создания и функционирования Комитетов по вопросам этики (ЭК);
 До начала КИ ЭК, рассмотрев материалы КИ: (заявку, протокол, брошюру, СV
исследователей и вспомогательного персонала, качество помещенний и оборудование, ИС,
гарантия защиты персональных данных, страховку или гарантию возмещения ущерба,
выплата вознаграждения или компенсации, соглашения между спонсором и клиническим
центром, процедуры по набору испытуемых и др.) и дает заключение для проведения
КИ;
 Рассмотрение материалов КИ – 60 дней;
 Если препараты предназначены для генной терапии или содержат генетически
модифицированные организмы – рассмотрение 90 дней;
 ЭК может однократно запросить дополнительные материалы;
 Для многоцентрового КИ, на территории одного государства-члена, независимо
от числа комитетов, предусмотрено принятие единого заключения ЭК в данном
государстве-члене.
Статья 6,7
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
-Начало проведения КИ
 Спонсор может начинать КИ при наличии положительного заключения ЭК и
тогда, когда уполномоченный орган государства – члена не проинформировал
спонсора КИ о наличии оснований для отказа; процедура может проводиться
параллельно;
 До начала КИ спонсор подает в регуляторный орган заявку и материалы КИ на
рассмотрение;
 Рассмотрение материалов КИ – 60 дней;
 Если препараты предназначены для генной терапии или содержат генетически
модифицированные организмы – рассмотрение 90 дней и требуется письменное
разрешение уполномоченного органа;
 Уполномоченный орган может однократно запросить дополнительные
материалы .
NB! Нельзя проводить любое испытание генной терапии, которое
приводит к изменению генетической идентичности половых клеток
Статья 9
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Проведение КИ
 Внесение существенных поправок при проведении КИ (если они могут
повлиять на безопасность пациентов);
Спонсор сообщает о внесении поправок в уполномоченный орган и ЭК;
ЭК рассматривает и составляет заключение в течении 35 дней;
При положительном заключении ЭК и отсутствии возражений от
уполномоченного органа спонсор проводит КИ в соответствии с
указанными изменениями;
В течении 90 дней после завершения КИ спонсор сообщает об этом в
уполномоченный орган и ЭК;
При досрочном завершении КИ спонсор предоставляет информацию в
течении 15 дней с указанием причины.
Статья 10
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Приостановка КИ или нарушения
 Государство –член имеет право приостановить или
запретить КИ если имеется :
объективная информация, которая вызывает сомнения
в безопасности или научной достоверности КИ
объективные данные о том, что спонсор,
исследователь или другое лицо, участвующее в КИ, не
выполняет свои обязанности
Уполномоченный орган информирует ЭК и другие
уполномоченные органы, где проводится КИ
Статья 12
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Производство исследуемого лекарственного средства
 Государства-члены принимают все соответствующие меры
для гарантии того, что производство или импорт исследуемых
ЛС подлежит лицензированию
 Исследуемые ЛС имеют подтверждение, что каждая серия
произведена и проведена в соответствии со стандартами
Надлежащей производственной практики
 Маркировка препарата – как минимум на официальном(ых)
языке(ах) государства – члена на вторичной упаковке
исследуемых ЛС или, если отсутствует вторичная, то на
первичной упаковке в соответствии с руководством по
Надлежащей производственной практике для исследуемых ЛС
Статья 13,14
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Проверка соответствия КИ и ИЛС требованиям GCP и
GMP
 Для проверки соблюдения требований GCP и GMP государства –
члены назначают инспекторов для проверки мест, имеющих
отношение к проведению КИ
После проведения инспекции составляется отчет, который
предоставляется спонсору и может предоставляться Агентству и
ЭК по их запросу
Статья 15
Требования к инспекторам и порядок проведения проверок
определены Директивой 2005/28/ЕС от 08.04.2005:
«Принципы и наставления GCP, касающиеся исследуемых ЛС
предназначенных для использования человеком, а также
требования к предоставлению разрешения на изготовления и
импорт таких продуктов»
Директива 2005/28/ЕС
- Инспекция
 Инспекторы, назначенные Государствами-членами должны иметь образование
университетского уровня или эквивалентное образование в области медицины,
фармацевтики, фармакологии, токсикологии, а также принципов разработки ЛС и
проведения КИ;
Инспекторы должны быть ознакомлены с процедурами и системой регистрации
клинических данных, а также с регуляторной системой государств – членов и
других стран;
Инспекторы должны иметь стандартные процедуры их работы и своих
обязанностей;
Инспектор должен иметь подтверждение (расписка) об отсутствия конфликта
интересов, которая учитывается при распределении инспекторов для проведения
проверок;
Для проведения инспекций могут привлекаться эксперты соответствующей
квалификации.
Статья 21,22
Директива 2005/28/ЕС
- Порядок проведения инспекций
 Проверка на предмет соответствия GCP может проводиться:
до начала, во время проведения и после завершения КИ;
в рамках проверки заявок, поданных на регистрацию препаратов;
как контрольные мероприятия после выдачи разрешения на
регистрацию
Проверка проводится в соответствии с руководствами для проведения
проверок, предназначенных для взаимного признания результатов
проверок в ЕС, для проведения совместных проверок с целью обмена
информацией и обучения
Статья 23
Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007
«Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA»
Рабочая группа инспекторов GCP
Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007
«Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA»
Рабочая группа инспекторов GCP
В Руководстве описаны:
Форма и содержание отчетов о проведенной инспекционной
проверке
Обязанности инспекторов, которые готовят отчет
Обмен информацией между инспекторами
Представление и принятие отчета ЕМЕА
В отчете описываются результаты проверки и
проводится оценка выявленным нарушениям:
Критические
Значительные
Незначительные
Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007
«Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA»
Критические замечания
замечания в случае выявления
нарушений, которые
отрицательно влияют на права,
безопасность или здоровье
испытуемых и/или влияют на
качество и целостность данных
клинического исследования.
- несоответствие данных
- фальсификация данных
- отсутствие первичных
медицинских документов
- множественные
существенные замечания
абсолютно недопустимы
и могут привести
к временной или полной
остановке КИ
Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007
«Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA»
Существенные замечания
замечания в случае выявления
недостатков, которые могут
отрицательно повлиять на
права, безопасность и здоровье
испытуемых и/или могут
повлиять на качество и
целостность данных КИ
-отклонение от
протокола
клинического
испытания
- множественные
несущественные
замечания
Существенные недостатки
требуют своевременного
их исправления (сроки)
Руководство EMEA/INS/GCP/197226/2005, принято СНМР 20.09.2007
«Процедура для уведомления об инспекции GCP, требуемая EMEA»
Несущественные замечания
замечания в случае выявления недостатков,
которые не влияют на права, безопасность и
здоровье испытуемых и/или не могут повлиять
на качество и целостность данных КИ
устранить недостатки в рабочем порядке
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Уведомление о ПЯ
Исследователь
Выявление
серьезного побочного
явления
(включая лабораторные
изменения, критичные для
оценки безопасности)
незамедлительно
(устно, письменно)
Спонсор
(сохраняет всю
информацию о ПЯ)
(кроме указанных в
протоколе, брошюре)
Предоставляет данные
Государствам-членам,
где проводятся КИ
по запросу
Статья 16
Основные положения Директивы 2001/20/ЕС
- Уведомление о ПЯ/ПР
СНПР
Спонсор
(как только стало
известно)
Информирует
Исследователей
Регистрирует и информирует
СНПР
7 дней – смерть, угроза
жизни и последующие 8
дней дополнительную
информацию;
Государства-члены,
где проводятся КИ
и ЭК
Государствачлены следят
за внесением
данных о
СНПР в
Европейскую
базу данных
15 дней – другие СНПР
Спонсор предоставляет периодические отчеты по безопасности, не реже 1 раза в год
в течение всего проведения КИ государствам - членам и ЭК, где проводятся КИ
Статья 17
- Руководства,
предназначенные для
составления отчетов о ПЯ/ПР
 ICH E2A «Оценка клинических данных по безопасности:
определения и стандарты для экспресс-отчетности» июнь1995г
(Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for
Expedited Reporting, CPMP/ICH/377/95)
 ICH: E2F «Обновляемый отчет по безопасности ЛС, которые
находяться в стадии разработки» август 2011г.
(DSUR-Development Safety Update Report, EMA/CHMP/ICH/
309348/2008)
- Руководства, предназначенные для составления отчетов о ПЯ/ПР
Основная цель DSUR
Представлять всесторонний, содержательный ежегодный
обзор и оценку важной информации по безопасности, собранную за
отчетный период, имеющий отношение к исследуемому ЛС,
находится ли он в продаже или нет, путем:
(1) изучения, соответствует ли информация, полученная
спонсором во время отчетного период ранее полученным знаниям о
безопасности исследуемого лекарственного средства;
(2) описания новых вопросов безопасности, которые могут
влиять на защиту исследуемых/субъектов клинического испытания;
(3) резюмирования имеющегося понимания и управления
идентифицированными и потенциальными рисками;
(4) предоставления обновленных данных о статусе
программы клинического исследования/разработки и результатов
исследования.
DSUR должен быть лаконичным и предоставлять
информацию, которая должна заверить регуляторные органы, что
спонсоры адекватно проводят мониторинг и оценку установленного
профиля безопасности исследуемого ЛС.
залог успешного проведения КИ:
Строгое соблюдение действующего
законодательства,
конструктивное взаимодействие всех участников
КИ
качественные лекарственные
средства с доказанной
эффективностью и
безопасностью