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Place de la collagénase
dans le traitement de la maladie de Dupuytren
Henri Lellouche
La ciotat
15 mai 2011
Rappel anatomique
Aponévrose Palmaire Moyenne
loge palmaire moyenne
NERFS ET VAISSEAUX SUPERFICIELS DE LA PAUME
Dessins J.P. Teyssedou
Rappel anatomique
le doigt
Rappel
L’aponévrotomie percutanée
à l’aiguille
Technique palmaire et digitale
Le matériel
• aiguille 16mm---5/10èmes
• rigide et peu traumatisante
• Selon la position du biseau : coupe gratte ou
pique
• Pré découpage en timbre poste
Le principe
• réaliser une ou plusieurs sections des
cordes aponévrotiques à l’aide du biseau
de l’aiguille utilisée pour l’anesthésie
locale
Principe de l’aponévrotomie à l’aiguille
Dessins J.P. Teyssedou
Le geste
ordre topographique des points de piqûres
palmaires:
proximal, médian (entre les 2 plis
palmaires),distal, cordes palmantes
1
3
2
2 séances
Aponévrotomie à l’aiguille:
le film
Résultats
Aponévrotomie à l’aiguille
– Résultats à court terme
• B et TB résultats (Tubiana) : 79-81%
• % amélioration MP : 79-100 ; IPP : 46-76
– Résultats à 2-5 ans
• B et TB résultats (Tubiana) : 69%
• % amélioration MP : 70-74 ; IPP : 35-41
• Satisfaction : 80% ; Récidive : 50-65%
Badois 1993, Lermusiaux 1997, 2001
Foucher 2003, van Rijssen 2006, Cheng 2008, Lee 2009
Complications de l’aponévrotomie à l’aiguille
Nb.
cas
% Mains
% Séances
% Aponévrotomies
Fissure cutanée
75
7.6
4.8
2.0
Dysesthésie
transitoire
29
2.9
1.9
0.8
Douleur
12
1.2
0.8
0.3
Infection locale
7
0.7
0.4
0.2
Malaise
6
0.6
0.4
0.2
Inflammation locale
4
0.4
0.3
0.1
Hématome
3
0.3
0.2
0.08
Rupture
tendineuse
2
0.2
0.1
0.05
138
13.9
8.8
3.7
Total
Nb. Mains = 992
URAM 1997
La chirurgie
• Aponévrectomie
• Nombreuses variantes
- cicatrices en Z
- mac cash
- greffe cutanée
La chirurgie
1
La chirurgie
2
La chirurgie
3
Aponévrotomie à l’aiguille vs aponévrectomie
Aponévrotomie (n=60)
Aponévrectomie (n=57)
Infection (antibiothérapie)
0
1
Hématome
0
1
29 !
Non évaluable
Algodystrophie
0
0
Paresthésies
4
13 *
Hypoesthésie
0
1
Section d’un nerf
(reprise)
0
1
Rupture d’un tendon
0
0
50% !
30%
Complications
Fissure cutanée (?)
Total
* p<0,05
1 cas d’anévrysme : patient sous avk ( T. SIMES 2008
Van Rijssen 2006
Revue chirurgicale récente 2008
•
•
•
•
•
•
•
•
A review of published reports by surgeons shows that surgical
fasciectomy for Dupuytren's disease has a high number of
complications
3.6% to 39.1% selon les séries
Complications sévères 15.7%,
lésion du nerf 3.4%,
lésion arterielle 2%,
infection 2.4%,
hematome 2.1%,
complex regional pain syndrome 5.5%.
Effets indésirables bénins 22.9%, dont 9.9%, de réaction
inflammatoire douloureuse ..
•
Keith Denkler, Surgical Complications Associated With Fasciectomy for Dupuytren's Disease: A 20-Year Review of the English
Literature
La collagénase
• 1er traitement pharmacologique injectable de la maladie de
Dupuytren
–
–
–
–
AMM européenne (28 février 2011)
Pré-lancement France : ~ septembre 2011
Lancement France : ~ mars 2012
Déjà lancé en Autriche (3 patients traités)
Collagénase : la technique
Peau
Peau
Graisse sous cutanée
Corde de Dupuytren
Graisse
profonde
Corde
Metacarpien
•
Peau
Tendon
fléchisseur
Injection intra-cordale
– 0,25 ml pour MCP et 0,20 ml pour IPP
•
Corde
Répartition du volume en 3 sites adjacents
Badalamente 2000
Collagénase : 13 Etudes
AUX-859
Efficacy – Safety
N=45
Open Label Study
AUX-857
AUX-858
Proof of concept
Efficacy – Safety
Open Label Extension of 857
N=29
N=204
N=95
AUX-855
Dupy-101
Efficacy – Safety
Efficacy – Safety – Open Label
Efficacy – Safety – Open Label
N=16
N=25
N=379
N=195
PK – Safety
Dupy-202
Phase I
AUX- 851/852
AUX- 856
AUX-853
Efficacy – Dose Response
Efficacy – Safety – Open Label
Efficacy – Safety – Open Label
N= 73
N= 5
N=17
Phase II
Dupy-303
Phase III
Phase
Phase II
AUX-854
Dupy-404
Efficacy – Safety
Open Label Extension of 303
N=23
N=12
Phase II
Journal of Hand Surgery 2002; 27A: 788-798
Journal of Hand Surgery 2007; 32A: 767-774
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
CORD II data – in submission, Journal of Hand Surgery 2010
Phase III
M. Ripert Pfizer
études CORD I et CORD II
(Collagenase Option for the Reduction of Dupuytren’s)
• Etudes randomisées en double aveugle,
contrôlées vs placebo,
90 jours
suivis d’une période d’extension en ouvert de 9 mois.
• Objectif principal
évaluer l’efficacité et la tolérance,
après 1 à 3 injections de collagénase pour réduire le
flessum
Critères de sélection
• Âge ≥ 18 ans
• flessum
entre 20 et 100° pour les articulations MP ou
20 et 80° pour les articulations IPP
• corde palpable.
• Test de la table positif
• pas d’AVK.
Critères d’évaluation
Critère principal
% de patients ayant un flessum ≤5°,
30 jours après la dernière injection
Critères secondaires
• Variation en % du degré du flessum, à 1 mois
• Variation de l’amplitude de mouvement, à 1 mois
CORD I:
caractéristiques démographiques à l’inclusion
Tous
Patients
(n=308)
collagènase
(n=204)
Placebo
(n=104)
Age – ans – Moy (ET)
62.7 ± 9.5
62.3 ± 9.7
63.3 ± 9.1
Age moyen au dg – Moy (ET)
52.9 ± 12.6
53.0 ± 12.6
52.6 ± 12.2
Sexe M – N (%)
245 (79.5)
171 (83.8)
74 (71.2)
Nombre moyen d’articulations ayant un flessum par patient
– Moy (ET)
3.0 ± 2.2
3.0 ± 2.2
3.0 ± 2.1
Nombre moyen d’articulations MP ayant un flessum par
patient– Moy (ET)
1.7 ± 1.5
1.6 ± 1.5
1.7 ± 1.4
Nombre moyen d’articulations IPP ayant un flessum par
patient– Moy (ET)
1.3 ± 1.3
1.4 ± 1.3
1.3 ± 1.3
Courbure du doigt
124 (40,3)
81 (39,7)
43 (41,3)
Nodules
177 (57,5)
120 (58,8)
57 (54,8)
Douleur
7 (2,3)
3 (1,5)
4 (3,8)
Variable
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
caractéristiques démographiques à
l’inclusion
Tous Patients
(n=308)
Variable
Antécédents familiaux de la maladie de
Dupuytren, N (%)
Consommation d’alcool, N (%)
Tabagisme
collagenase Placebo
(n=204)
(n=104)
138 (44.8)
85 (41.7)
53 (51.0)
247 (80,2)
167 (81,9)
80 (76,9)
123 (40)
83 (40,7)
40 (38,5)
Aucun
179 (58.1)
125 (61.3)
54 (51.9)
Chirurgie
117 (38.0)
73 (35.8)
44 (42.3)
Physiothérapie
44 (14.3)
28 (13.7)
16 (15.4)
Injection
8 (2.6)
5 (2.5)
3 (2.9)
Autre
12 (3.9)
8 (3.9)
4 (3.8)
Et les diabétiques ?
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Etude CORD I: Résultats
• Succès clinique pour l’articulation principale
% de succes clinique
p<0.001
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
76,7
64,0
Xiapex
40,0
7,2
6,8
Toutes articulations
MP
Placebo
5,9
IPP
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
% de succes clinique
Meilleurs résultats sur la MP si flessum <50
Xiapex
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
76,7
57,7
11,6
7,2
MP
% de succes clinique
placebo
88,9
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0,0
≤50
>50
80,9
40,0
5,9
IPP
11,1
≤40
22,4
4,0
>40
Difference from placebo p<0.001
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Etude CORD I: Résultats
Variation moyenne en % du degré du
flessum 30 jours après la dernière
injection
collagènase Placebo
(n=203)
(n=103)
Toutes articulations
79.3
8.6
Articulations MP
87.1
7.2
Articulations IPP
64.5
11.4
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Variation moy de l'amplitude de mouvement
(°)
Variation moyenne de l’amplitude de
mouvement
50
45
40
40,6
36,7
35
29,0
30
Xiapex
25
Placebo
20
15
10
5
4,0
4,7
3,7
0
Toutes articulations
MP
IPP
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Tolérance
• 96.6% des patients traités par collagénase et 21.2% des
patients traités par placebo ont eu au moins un EI lié au
traitement
Les plus fréquents
–
–
–
–
–
–
–
–
œdèmes périphériques,
hémorragie au site d’injection,
douleur au site d’injection,
douleur aux extrémités,
sensibilité
ecchymose,
gonflement au site d’injection,
prurit, lacération de la peau, lymphadénopathie et érythème,
En majorité
• intensité légère ou modérée
• Résolution spontanée
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Effets indésirables graves
• 3/203 liés au traitement
• 1 syndrome douloureux régional complexe
• 2 ruptures tendineuses
au niveau de l’articulation IPP du V : tendons
fléchisseurs superficiels et profonds.
New England Journal of Medicine 2009; 361(10): 968-979
Etude CORD II:
Étude Australienne
confirme l’expérience des USA
66 Patients
45 collagénase
21 Placebo
Montage similaire à CORD I
CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010
Etude CORD II:
• Résultats similaire à CORD I
100
90
80
% de succès
MP, p=0.003
65,0
70
60
50
IPP, p=0.69Xiapex
44,4
Placebo
40
28,0
30
20
10
9,1
4,8
0,0
0
Toutes articulations
MP
IPP
• Mêmes effets indésirables peu sévères
• mais chez 100 % des patients traités par
collagénase
• 1 rupture tendineuse
CORD II data –, Journal of Hand Surgery 2010
Dernière étude
AUX-CC-854 non publiée
• Étude ouverte , d’une durée de 9 mois,
évaluant l’efficacité et la tolérance de 1 à 5
injections de collagénase
386 Patients dont 137 Européens
• Critères d’inclusions identiques aux études
CORD I & CORD II : confirmation des
résultats
Dernière étude
AUX-CC-854 non publiée
820 injections dans 589 cordes
• 98.2% d’effets indésirables bénins Q.S.
• Freq non augmentée si répétition des injections
• 39 effets indésirables sévères
Dont une thrombose veineuse profonde
Et une tendinite secondaire
Rupture ?
•
Après la 4ème injection, l’ensemble des patients ont développé des
anticorps aux collagénases AUX-I et/ou AUX-II sans retentissement
clinique ni réaction anaphylactique observée.
Risque à long terme ? maladie auto-immune ?
Pb de la Fréquence des récidives
• Une articulation récidivante est une articulation
traitée avec succès par la collagénase :
– qui redéveloppe un flessum d’au moins 20° avec une
corde palpable
– ou qui nécessite une intervention médicale ou
chirurgicale
Étude du nombre de récidives sur 618 articulations cords I et II
Récidive à 1 an et 2 ans pour toutes les articulations Etude AUX-CC-860
Nombre d’articulations
récidivantes
Taux nominal
cumulatif de
récidives
Total (n=618 articulations)
1ère année
19
3,1%
2ème année
100
19,3%
Articulations MP (n=448 articulations)
1ère année
8
1,8%
2ème année
53
13,6%
Articulations IPP (n=170 articulations)
1ère année
11
6,5%
2ème année
47
34,1%
récidives
Récidives à 8 ans
• Patients de la première étude de phase II
• 8 retrouvés sur 23 traités
• 6 sur 8 ont récidivé
• 88 % satisfait
• Non exploitable
Andrew J. Watt, MD, Catherine M. Curtin, MD, Vincent R. Hentz, MD
J Hand Surg 2010; 35A:534–539
Données issues de la pratique réelle (US)
Observatoire actuellement en cours aux USA
• 292 patients traités en 2010
• Nouvelle Problématique : 92,5% des patients
traités ont eu recours à un anesthésiant local
avant la procédure d’extension du doigt.
• Selon certains investigateurs ayant participé aux essais cliniques,
l’interdiction d’utiliser un anesthésiant lors de l’extension a
certainement limité la pression exercée sur l’articulation pour
casser la corde et a incité à effectuer une injection supplémentaire
• Pas d’effet indésirable grave à ce jour
Conclusions sur la collagénase
• Efficacité de la collagénase.
• Articulations MP et IPP, quel que soit le stade de sévérité
• Effets indésirables les plus fréquents : bénins et non liés au
nombre d’injections .
• Pb des ruptures tendineuses : courbe d’apprentissage ?
• Pb de la tolérance du geste ? Anesthésie ?
• Fréquence des récidives ?
• Auto-immunité ?
• Conservation du produit à 4°
Pb de l’enseignement de la technique d’injection
Quelle place pour la collagénase
?
Plus facile que l’aponévrotomie ?
Le test de la table
ARBRE DECISIONNEL
TEST DE LA TABLE
-
surveillance
+
APONEVROTOMIE
OU COLLAGENASE ?
RECIDIVES
échec
APONEVRECTOMIE
GREFFE
En attente étude européenne
Étude ouverte, multicentrique d’une durée
de 5 ans évaluant l’efficacité, le taux de
récurrence et les critères de choix
de 3 traitements
collagénase
aponévrotomie
aponévrectomie
Merci