Transcript Comparaciones indirectas

Comparaciones Indirectas
Metanálisis y Comparaciones
indirectas
Pere Ventayol
Servei de Farmàcia
Hospital Universitari Son Espases
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son las Comparaciones Indirectas?
¿Y los Metanálisis?
2. Niveles de complejidad de Comparaciones
Indirectas
3. Puntos clave comunes
4. Validez
5. Herramientas
6. Conclusiones
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son las comparaciones indirectas?
 Los ECA frente a placebo son suficientes para
obtener la aprobación de las agencias reguladoras
 No se dispone de ECAs frente al comparador de
interés/referencia
 Métodos que permiten realizar una estimación
indirecta entre 2 tratamientos frente a un
comparador común
C
A
B
Comparaciones Indirectas
2. Niveles de complejidad
1. Situación más simple: un solo ensayo de A vs B y B
vs C que combinados proveen una estimación
indirecta de A vs C.
2. Uno de los brazos o ambos son un metanálisis
3. Comparaciones múltiples entre distintos tratamientos
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son los metanálisis?
The Metanalisis
Glass GV, 1976: análisis estadístico del conjunto de
resultados obtenidos en diferentes ensayos clínicos
sobre una misma cuestión, con la finalidad de
evaluarlos de manera conjunta
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son los metanálisis?
Sin protocolo de búsqueda
Revisión Narrativa
Con protocolo de búsqueda
Revisión sistemática
Análisis Estadístico
Meta-análisis
Revisión
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son los metanálisis?
Revisiones
Revisiones
sistemáticas
Metanálisis
Comparaciones Indirectas
1. ¿Qué son los metanálisis?
Comparaciones Indirectas
3. Puntos clave comunes entre metanálisis
y Comparaciones Indirectas
1. Consistencia
2. Homogeneidad
3. Similaridad
Comparaciones Indirectas
Consistencia
1. Si se dispone en CI de evidencia directa e indirecta, y en
metanalisis del resultado del mismo con la de un gran
ensayo la consistencia es la determinación de que ambos
resultados se dirigen en el mismo sentido
2. En el caso en que exista inconsistencia debe investigarse el
motivo
1. Falta de validez interna en los estudios
2. Heterogeneidad elevada
3. Sesgos o factores de confusión
3. Algunos autores indican que en los estudios indirectos se
obtienen resultados mas cercanos a la realidad
Comparaciones Indirectas
Homogeneidad/Heterogeneidad
1.
La heterogeneidad es la variabilidad entre los resultados de los
estudios en un metanálisis o en los brazos que conforman la CI
2.
Es la variabilidad en el resultado medido en cada estudio con
respecto al resultado global promedio (variabilidad estadística y
no clínica)
3.
Se cuantifica a partir de:
1. Q de Cochrane (desviaciones cuadráticas ponderadas) Valor
similar a la P
2. Test I2 (proporción de la variación de cada estudio respecto a
la variación total). Valores: 25%, 50%, 75% heterogeneidad
baja, moderada y alta correspondientemente.
Measuring inconsistency in meta−analyses Julian P T Higgins, Simon G Thompson, Jonathan J Deeks, and Douglas G Altman BMJ, Sep 2003; 327: 557 − 560
Quantifying heterogeneity in a meta−analysis. Higgins JPT, Thompson SG. Stat Med 2002; 21: 1539−58.
Comparaciones Indirectas
Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463
Comparaciones Indirectas
Similaridad
1.
Grado de certeza en que el efecto del tratamiento en un brazo (de la CI)
debería poderse generalizar a los pacientes del otro brazo
2.
Ello implica “similaridad” en características:
1. Pacientes
1.
2.
Edad, sexo, severidad de la enfermedad, comorbilidades, medicación
coexistente, …
Metodológicas
1.
Tiempo de respuesta, duración del tratamiento, dosis de fármaco,
tiempo de seguimiento, perdidas,….
“Si los pacientes en ambos brazos no son similares la diferencia (o
igualdad) detectada a través de la CI puede ser debidas precisamente a
ello”
“Similaridad en subgrupos de pacientes”
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4. Validez de CI
Comparaciones Indirectas
Comparaciones Indirectas
4. Validez de Metanálisis
 Válidez: Comparación resultado de metanálisis con
resultado de gran ensayo clínico evaluando la misma
cuestión
Comparaciones Indirectas
4. Validez de Metanálisis
Comparaciones Indirectas
4. Validez de Metanálisis
 Se estima entre un 80%-90% la congruencia entre
metanálisis y grandes EECC
 Una comparación de 12 metaanálisis con ensayos de
gran tamaño reveló que a pesar de que se encontró
congruencia en la dirección del efecto en un 80% de los
casos, los resultados del metaanálisis hubieran conducido
a la adopción de un tratamiento inefectivo en un 32% de
los casos y a rechazar un tratamiento efectivo en un 33%
Le Lorier J et al, NEJM 1997
Comparaciones Indirectas
4. Validez de Metanálisis
No siempre se es congruente
• Los clínicos no recomiendan algunos tratamientos incluso
10 años después de que se haya demostrado su eficacia (ej.
tratamiento trombolítico)
• Los clínicos continúan recomendando algunos tratamientos
hasta 10 años después de que se haya demostrado su
inutilidad (ej. lidocaína profiláctica)
Comparaciones Indirectas
Comparaciones Indirectas
Comparaciones Indirectas
5. Herramientas de metanálisis. Calculadora
Comparaciones Indirectas
5. Herramientas de metanálisis. Sesgos
Comparaciones Indirectas
Funnel plot
Standard Error
0
Symmetrical:
No reporting bias
1
2
3
0.1
0.3
Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001
0.6 1
3
10
Odds ratio
24
Comparaciones Indirectas
Funnel plot
Standard Error
0
Asymmetrical:
Reporting bias?
1
2
3
0.1
0.3
Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001
0.6 1
Odds ratio
3
10
Comparaciones Indirectas
Funnel plot
Standard Error
0
Asymmetrical:
Reporting bias?
1
2
3
0.1
0.3
Egger M, Cochrane Colloquium Lyon 2001
0.6 1
Odds ratio
3
10
Comparaciones Indirectas
4. Validez de Metanálisis
Comparaciones Indirectas
5. Herramientas disponibles en CI
1. CI naive
2. CI no ajustadas o informales
3. CI ajustadas
Comparaciones Indirectas
CI naive
A vs C
A vs C
C vs B
C
C vs B
A vs C
B
A
A, A, A
C, C, C,
C, C
B, B
 Los resultados de los brazos individuales de distintos ensayos se
comparan como si pertenecieran al mismo ensayo
 Ofrece una evidencia equivalente a un estudio observacional y
debería ser evitado.
Comparaciones Indirectas
CI no ajustadas
 Los resultados de los brazos individuales de distintos
ensayos se comparan a partir de sus IC
Los resultados de un solapamiento son consistentes con
el test estadístico tradicional?
Comparaciones Indirectas
CI no ajustadas
Ej: Anti-TNF en artritis reumatoide
• Poblaciones comparables, misma indicación
• Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles)
• Comparación resultados (superposición IC95% )
RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)
35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA)
45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999)
21,70(11,20-32,30)
60
40
20
0
Comparaciones Indirectas
Anti-TNF en artritis reumatoide
Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417
Comparaciones Indirectas
Expuestos
Casos
Personas-año
No Expuestos
200
150
100.000
100.000
250
200
230
200
173
176
150
150
127
100
50
0
Expuestos
No Expuestos
Comparaciones Indirectas
Obesos
No obesos
Mortalidad
30
36
Personas-año
699
1.399
70
60
61.3
50
40
30
42.9
29.0
20
35.6
25.7
18.0
10
0
Obesos
No obesos
Comparaciones Indirectas
El problema es…
• Los IC son demasiado amplios
• Cada IC se calcula usando los datos
correspondientes a cada brazo
• La comparación de dos IC no es un test
estadístico
Comparaciones Indirectas
CI no ajustadas: cuidado con los IC!!
Porcentaje de solapamiento del IC
0%
5%
10%
15%
20%
25%
0.0056
0.0085
0.0126
0.0185
0.0266
0.0376
Valor de P
Los IC pueden solapar hasta un
29%
y
ser
diferentes
estadísticamente!!!
Comparaciones Indirectas
CI ajustadas
A vs C
A vs C
C vs B
C
C vs B
A vs C
B
A
 Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo
relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media
así como los tests de asociación se obtienen a partir de
simples reglas algebráicas
 ln(OR’)AB=ln (OR)AC - ln(OR)BC
 SE ln (OR’)AB=
SE ln (OR)AC2 - SE ln(OR)BC2
(Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)
Comparaciones Indirectas
CI ajustadas: Calculadora ITC
http://www.cadth.ca
Comparaciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Cirugía coronaria by pass: Dosis altas frente a dosis
bajas de aspirina
 Tres metanálisis sobre ensayos realizados desde
1979 a 1993 establecieron los efectos beneficiosos
de aspirina tras cirugía coronaria
 Sin embargo no se tuvo en cuenta la dosis de
aspirina usada (rango: 75 mg a 325mg) y se asumió
equivalencia terapéutica
 Basándonos en estos resultados la dosis de 75-150
mg se prescribió mayoritariamente, a pesar de que
no hubo nunca una comparación frente a la dosis de
300-325 mg
Comparaciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Comparaciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Comparaciones Indirectas
Comparaciones indirectas
Infliximab frente a placebo
RR= 30.7 (7.2 a 120.6)
Ustekinumab frente a placebo
Etanercept frente a placebo
RR= 21.6 (10.9 a 43.0)
RR= 11.6 (5.5 a 24.3)
Adalimumab frente a placebo
RR= 10.1 (7.0 a 14.4)
Infliximab frente a adalimumab
RR= 3.04 (0.71 a 13.01)
Etanercept frente a adalimumab
RR= 1.15 (0.50 a 2.61)
Infliximab frente a ustekimumab
RR= 1.41 (0.29 a 6.81)
Etanercept frente a ustekimumab
RR= 0.54 (0.19 a 1.47)
Infliximab frente a etanercept
RR= 2.64 (0.54 a 13.07)
Adalimumab frente a ustekimumab
RR= 0.47 (0.21 a 1.05)
Comparaciones Indirectas
ATE
Comparaciones Indirectas
CERTOLIZUMAB PEGOL
en artritis reumatoide
Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía – BORRADOR PÚBLICO
Fecha 5.11.2010
 La comparación indirecta realizada por nosotros muestra
una eficacia similar en las terapias biológicas disponibles
en primera línea (infliximab, etanercept, adalimumab,
certolizumab, abatacept, tocilizumab y golimumab).
Comparaciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Anti-TNF-a
Comparaciones Indirectas
Comparaciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Estatinas
Comparaciones Indirectas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Estatinas
Comparaciones Indirectas
Implicaciones en gestión económica:
DDD 2006
6.389.912 €
10.433.024
Atorvastatina
Ejemplo estatinas
Gasto 2006
Pravastatina
2.048.802
1.865.710 €
Fluvastatina
2.101.666
1.186.668 €
Si el 50% DDD de estas estatinas
hubiesen sido SIMVASTATINA
Ahorro anual BALEARES
Importe por paciente y año (datos 2006)
354 €
302 €
397 €
192 €
111 €
SI
TIN
TA
S
A
MV
A
MG
20
L
CO
MP
TIN
TA
S
A
OV
G
0M
A2
MP
CO
MG
20
MP
CO
A
TIN
TIN
TA
TA
S
S
A
VA
AV
OR
T
PR
A
G
0M
A1
MP
CO
STA
VA
U
FL
A
TIN
MG
20
PS
CA
2.755.794 €
Comparaciones Indirectas
Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI
Comparaciones Indirectas
Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI
Pag 2006
Pag 1048
Comparaciones Indirectas
Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI
Pag 2008
Pag 1052
Comparaciones Indirectas
Ej: CI PLATO frente TRITON TIMI
Comparaciones Indirectas
Ejemplo CI + metanálisis
Comparaciones Indirectas
6. Conclusiones
• Las comparaciones indirectas permiten aportar
evidencia en aquellos casos en los que las
comparativas directas son no existentes
• La similaridad en la población analizada es una
característica fundamental y necesaria en las CI
• La CI naives e informales no son suficientes para
establecer conclusiones válidas
• Las CI permiten estrategias en las políticas de
selección de medicamentos con importantes
repercusiones en gestión económica
Comparaciones Indirectas
6. Conclusiones
• Las comparaciones indirectas y los metanálisis a
pesar de ser entidades bien dferenciadas, presentan
puntos en común
•El uso de ambas no es contradictorio, al contrario,
incrementa las posibilidades para establecer el
posicionamiento en el caso en que no exista una
comparación directa
•Reducen amplias cantidades de información en
porciones manejables
•Permiten desarrollar GPC
•Uso eficiente de los recursos
•Incrementan el poder y la precisión
•Limitan los sesgos y mejoran la exactitud