Transcript 20140117武田社内講演オブリーン

®
Oblean 錠への期待
What should we expect from the new weight
control drug: Oblean® Tablet ?
主催：武田薬品工業株式会社
社内講演会
武田薬品工業 川越営業所
2013年312月3日(火) 19:50～20:40
埼玉医科大学 総合医療センター 内分泌・糖尿病内科
Department of Endocrinology and Diabetes,
Saitama Medical Center, Saitama Medical University
松田 昌文
Matsuda, Masafumi
演者略歴
氏名： 松田昌文（まつだまさふみ）
研究分野： 内科学 内分泌 糖尿病代謝
インスリン作用 脳下垂体視床下部制御機構
略歴
1982年 東京大学医学部医学科卒業
1982年 東京大学医学部附属病院本院(第３内科)･分院(第４内科)研修
1987年 山口大学医学部講座助手(第３内科：兼子俊男教授)
1988年 生山会斎木病院内科医師
1993年 Clinical Instructor, University of Texas at San Antonio (Prof. R.A.DeFronzo)
1994年 Instructor, University of Texas at San Antonio
1996年 Assistant Professor of Medicine, University of Texas at San Antonio
1997年 Diabetes Research Director, Texas Diabetes lnstitute (併任)
1999年 川崎医科大学医学部内科学(糖尿病部門)講師 (加来浩平教授)
2000年 川崎医科大学医学部内科学(内分泌糖尿病部門)講師
2006年 亀田総合病院糖尿病内分泌内科部長
2009年 埼玉医科大学総合医療センター内分泌･糖尿病内科教授
2010年 東京大学医学部糖尿病・代謝内科 非常勤講師
資格
米国Standard ECFMG certificate (USMLE Step 1,2,3合格)
医学博士(山口大学)
日本内科学会，日本糖尿病学会，日本内分泌学会 各学会専門医
業績
原著英文62，原著和文20など (インパクトファクター合計~280)
主要論文 Matsuda M, DeFronzo RA : Insulin sensitivity indices obtained from oral
glucose tolerance testing: comparison with the euglycemic insulin clamp.
Diabetes Care 22:1462-1470, 1999. (引用回数1853回 2013/12/3)
肥満 obesity
単純性(原発性)肥満
症候性(２次性)肥満
1．糖尿病 (インスリン抵抗性)
5．内分泌疾患
2．妊娠，経口避妊薬服用
(1) Cushing症候群
3．遺伝性疾患:
(2) インスリノーマ
(1) Laurence-Moon-Biedl症候
(3) 甲状腺機能低下症
群
(4) Stein-Leventhal症候群
(2) Prader-Willi症候群
(卵巣多嚢胞症)
(3) Morgagni-Stewart-Morel(5) 性腺機能不全
Moore症候群
(6) 偽性副甲状腺機能低下症
(4) レプチン抵抗性肥満
6．薬物性
など
(1) 抗うつ薬
4．視床下部障害性
(2) 抗精神病薬（フェノチアジン
(1) 脳炎後
系）
(2) 頭部外傷後
(3) 副腎皮質ステロイド
(3) Fröhlich症候群
(4) インスリン
(4) Kleine-Levin症候群
など
肥満(脂肪蓄積)の質的評価
(1)皮下脂肪厚計測(上腕背側部，肩甲骨下部)
(2)ウエスト/ヒップ比
(3)腹部CTスキャン
内臓脂肪型肥満／皮下脂肪型肥満
(4)電気インピーダンス法（BIA)
(5) dual-energy x-ray absorptiometry (DXA)
(6) 全身：比重測定，水分測定： BW = FFM(LBM) + FM
BW:body weight, LBM:lean body mass (73% 水),
FFM:fat free mass, FM:fat mass,%FM：脂肪含有率
%FM = FM/BWx100 [%]
皮下脂肪を基準にして画像上で
脂肪を決定する
全体の脂肪：
皮下脂肪と同じCT値の範囲
全体の非脂肪
=全体−全体の脂肪
赤：脂肪
皮下脂肪を基準にして画像上で
脂肪を決定する
皮下脂肪
皮下非脂肪
腹腔内脂肪
腹腔内非脂肪
赤：脂肪
腹腔内脂肪の差異
腹腔内脂肪の差異
V:174cm2, S:76cm2
V:260cm2, S:310cm2
V:96cm2, S:209cm2
V:81cm2, S:100cm2
肥満(脂肪蓄積)の質的評価 例
体重が73kgの男性。ある方法で体内の水分を測
定したところ水分含量は60%と測定された。この
男性の脂肪含有率は何％か？
FFM = LBM = 73 ｘ 0.6÷0.73 = 60[kg]
FM = BW - FFM = 73 - 60 = 13[kg]
%FM = FM / BW x 100 = 13 / 73 x 100 =
17.8[%]
(参考)
BW = LBM（FFM） + FM
BW:body weight, LBM:lean body mass (73% 水),
FFM:fat free mass, FM:fat mass,%FM：脂肪含有率
%FM = FM/BWx100 [%]
肥満の程度
基本的には脂肪含有率で評価
する。
男 25%以上
女 30%以上
肥満の診断基準
BMI =
体重(kg)
身長(m) × 身長(m)
≧25 kg/m
２
脂肪組織が過剰に蓄積した状態
BMIと脂肪含有率(%fat mass)はよく相関する。
Body Mass Index のうちQuetelet (1871年)のもの。
Diabetes
Diabetes &
& Endocrine
Endocrine Division,
Division, Kawasaki
Kawasaki Medical
Medical School
School
男女別BMIと疾病合併率の関係
男性
女性
2.5
2.5
3.5
疾
疾
病
病
合
合
併
併
率
率
●
●
3.0
2.5
●
●
●
●
● ●
●
●
●
● ●
● ●
●
22.2
1.5
20
25
25
22
BMI (kg/m )
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
2.0
●
●
30
30
2.0
疾
疾 2.0
病
病
1.5
1.5
合
合
併
併 1.0
1.0
率
率
0.5
0.5
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
●
● ●
●
●
●
●
●
21.9
21.9
00
20
25
25
22
BMI (kg/m )
30
30
肥満症の定義と診断
肥満症の定義：
肥満に起因ないし関連する健康障害を合併するか、その合併が予測される
場合で、医学的に減量を必要とする病態をいい、疾患単位として取り扱う。
肥満症の診断：
？
肥満と判定されたもの（BMI ≧25）のうち、以下のいずれかの条件を
満たすもの
1）肥満に起因ないし関連し、減量を要する（減量により改善する、
または進展が防止される）健康障害を有するもの
2）健康障害を伴いやすいハイリスク肥満
ウエスト周囲長のスクリーニングにより内臓脂肪蓄積を疑われ、
腹部CT検査によって確定診断された内臓脂肪型肥満
肥満症診断基準 2011
肥満症診断のフローチャート
肥満（BMI≧25kg/m2）
病因が不明
病因が明白
二次性肥満
原発性肥満
健康障害なし
健康障害あり
内臓脂肪面積≧100cm2
肥 満
内分泌性肥満
遺伝性肥満
視床下部性肥満
BMI≧35kg/m2
（内臓脂肪面積≧100cm2を含む）
高度肥満
内臓脂肪型肥満*
肥満症
脂肪細胞の質的異常
脂肪細胞の量的異常
耐糖能障害注）、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、冠動脈疾患、
脳梗塞、脂肪肝（NAFLD）、月経異常、肥満関連腎臓病
整形外科的疾患（変形性関節症、腰痛症）
睡眠時無呼吸症候群（SAS）
注）2型糖尿病・耐糖能異常を含む
＊：肥満における内臓脂肪型肥満の判定手順（BMI≧25kg/m2の場合）
スクリーニング ウエスト周囲長
男性≧85cm 女性≧90cm
検査
確定検査
腹部CTによる
内臓脂肪面積≧100cm2
内臓脂肪型肥満
肥満症診断基準 2011
肥満と肥満症の診断
BMI
25 以上
25 未満
肥満
肥満による
健康障害
非肥満
なし
スクリーニング検査
(ウエスト周囲系計測)
男性: 85 cm 以上，女性 90 cm 以上
腹部 CT 検査
(内臓脂肪面積)
あり
100 cm2 以上
肥満症
男性: 85 cm 未満，女性 90 cm 未満
100 cm2 未満
内臓脂肪
皮下脂肪
型
型
肥満症
肥満
(日本肥満学会肥満症診断基準検討委員会作成資料より)
肥満
肥満の有無を問わず，内臓脂肪の蓄
積量を評価することが重要である。そ
こで，肥満の有無を問わず内臓脂肪
の蓄積した例を「内臓脂肪症候群*」と
定義し，本症候群と診断されれば，
BMIで規定される肥満度によらず，減
量による内臓脂肪の軽減治療を行う
必要がある．
*:メタボとは別
肥満症診断基準 2011
肥満に起因ないし関連し，減量を要する健康障害
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
8)
9)
10)
11)
２型糖尿病・耐糖能障害
脂質代謝異常
高血圧
高尿酸血症・痛風
冠動脈疾患：心筋梗塞・狭心症
脳梗塞：脳血栓症・一過性脳虚血発作
脂肪肝
月経異常
睡眠時無呼吸症候群・Pickwick症候群
整形外科的疾患：変形性関節症・腰椎症
肥満関連腎臓病
診断基準に含めないが、肥満に関連する疾患
胆石
静脈血栓症
肺塞栓症
気管支喘息
悪性腫瘍
①胆嚢癌， ②大腸癌， ③乳癌，
④子宮内膜癌
6) 皮膚疾患(偽性黒色表皮腫, 摩擦疹，汗疹)
1)
2)
3)
4)
5)
動脈硬化性疾患
虚血性心疾患，脳梗塞，閉塞性動脈硬化症，
腎動脈狭窄症，糖尿病患者の生命予後を決定する。
非糖尿病者に比較し２～４倍の発症リスク。
病態 参考：メタボリックシンドローム
耐糖能異常における食後高血糖・高レムナント血症の関与
（糖尿病による脂質異常は高中性脂肪が特徴となる）
高血糖と高インスリン血症による組織増殖促進
酸化ストレス亢進
血液凝固系異常
脂肪細胞（特に腹腔内）からのアディポサイトカイン分泌
の影響など
インスリン抵抗性と冠動脈病変
r=0.48, p<0.05
Bressler P, Bailey SR, Matsuda M, DeFronzo RA: Insulin resistance and
coronary artery disease Diabetologia 39: 1345-1350, 1996.
腹腔内脂肪蓄積の意義
V:174cm2, S:76cm2
V:260cm2, S:310cm2
V:96cm2, S:209cm2
V:81cm2, S:100cm2
腹腔内脂肪蓄積の意義
２型糖尿病患者のBMIと内臓脂肪面積
n (M/F)
429(M/F 244/185)
年齢 (歳)
61.0±13.1
罹病期間 (年)
11.9±9.7
2
BMI (kg/m )
24.6±4.6
HbA1c (%)
9.1±2.2
FPG (mg/dl)
180±76
TG (mg/dl)
166±85
T-chol (mg/dl)
208±54
HDL-chol (mg/dl)
48±16
収縮期血圧（mmHg） 133±18
拡張期血圧（mmHg） 75±9
内蔵脂肪面積が
100cm2以上
BMI ≧ 25 kg/m2
男性患者の89%
女性患者の88%
BMI ＜ 25 kg/m2
男性患者の50%
女性患者の32%
300
(cm2)
male
female
r=0.60
p<0.0001
250
male
200
内
臓
脂 150
肪
面
積 100
female
50
0
15
20
25
30
35
40
BMI(kg/m2)
川崎医科大学附属病院糖尿病内分泌内科 入院患者
脂肪細胞中心説
糖尿病
TNFα
Resistin FFA
Leptin?
Adipsin
Acrp30/adipoQ
動脈硬化
PAI-1
過分泌
HB-EGF
アディポネクチン分泌不全
高脂血症
脳視床下部
FFA
Leptin
アンジオ
テンシノ−ゲン
高血圧症
脂肪細胞が内分泌組織として分泌する物質により代謝症候群が惹起される。
冠血管危険因子集積状態=
Syndrome X
インスリン抵抗性
耐糖能異常
高インスリン血症
VLDL-TG上昇
HDL-C低下
高血圧 Dr.Reaven 1988
Insulin Resistance
Syndrome
2型糖尿病
高インスリン血症
異常脂質血症
高血圧
肥満 Dr.DeFronzo 1991
メタボリック
シンドローム
Deadly Quintet
りんご型
肥満
(android)
耐糖能異常
高TG血症
高血圧
上半身肥満
喫煙
Dr.Kaplan 1989
洋ナシ型
肥満
(gynoid)
腹腔内脂肪蓄積症候群
耐糖能異常
高TG血症
HDL-C低下
高血圧
Dr. Kissebah
内臓脂肪蓄積 松澤先生 1987 1982
Kylin E: 高血圧・高血糖・高尿酸血症候群
Zentralblatt fuer Innere Medizin 44:105-127, 1923
日本の基準
厚生労働省：多危険因子症候群／死の四重奏
(2001年)
二次健康診断等給付で二次健康診断と特定保健指導を給付
高血糖，肥満，高血圧，血中脂質異常の存在（すべて）
かつ，既に脳卒中や虚血性心疾患と診断されていない者
日本肥満学会： 肥満症
（2000年）
内臓脂肪型肥満を含む「肥満症」を定義
肥満症 ≠ 肥満症候群
代謝症候群 (内科学会雑誌４月号 2005年)
必要条件：腹囲 男性≧85cm，女性≧90cm
TG≧150mg/dl かつ/または HDL<40mg/dl
血圧 130/95mmHg以上
空腹時血糖値≧110mg/dl
このうち２つを満たす。
多危険因子
企業労働者約12万人を対象にした労働省作業関連疾患総合対策研究班の調査において，３年間に冠動脈疾患を
発症した94例について，企業での健診結果を10年前までさかのぼり分析した。
(Nakamura T. et al.: Jpn Cir J. 65:11-17, 2001)
多危険因子
企業労働者約12万人を対象にした労働省作業関連疾患総合対策研究班の調査において，３年間に冠動脈疾患を
発症した94例について，企業での健診結果を10年前までさかのぼり分析した。
(Nakamura T. et al.: Jpn Cir J. 65:11-17, 2001)
肥満の医療コスト
（円）
21,306円
20,241円
19,128円
20,000
17,908円
17,424円
17,802円
15,000
10,000
0
＜18.5
18.5-20.9
21.0-22.9
23.0-24.9
25.0-29.9
30≦
BMI（kg/m2）
宮城県北西部大崎地域に住む40～79歳の住民41,967人を対象に、4年間の医療費から1人当たりの月額医療費を
算出した。
Kuriyama S;Int J Obesity,26,1069,2002.
肥満(症)の治療
原因除去：原因疾患の究明
食事療法：VLCD(very low calorie diet)
運動療法：有酸素運動
薬物療法：Mazindol (BMI≧35)
Oblean
Metformin，抗肥満薬合剤
GLP-1受容体作動薬(＋Glucagon)
手術：脂肪吸引，(胃バンド) など
その他：糞便移植
肥満に随伴した症状・疾患の管理
George M, Rajaram M, Shanmugam E.
New and emerging drug molecules against obesity.
J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2014 Jan;19(1):65-76
The modest efficacy of current anti-obesity agents such as orlistat and the
increasing withdrawals of several anti-obesity agents such as sibutramine,
rimonabant have led to huge gaps in the pharmacotherapy of obesity.
Lorcaserin and Phentermine-topiramate combination (phen-top) are two drugs
approved by US FDA in 2012. Lorcaserin, a 5HT2C agonist has moderate
efficacy with an acceptable safety profile. Clinical trials with Phen-top have
shown a reasonable efficacy but at the cost of risks such as teratogenicity and
psychiatric disturbances. Cetilistat, a lipase inhibitor is claimed to have
superior safety profile to orlistat and is in phase 3 clinical trials. Other promising
anti-obesity molecules acting on the gut which are in clinical trials include
exenatide and liraglutide. Drugs which act on the monoaminergic and opioid
systems include bupropion-naltrexone and bupropion-zonisamide. Other novel
first-in-class drugs which have been explored and have limited success in early
clinical development include velneperit, tesofensine, and beloranib. Tesofensine
is a triple monoamine re-uptake inhibitor, velneperit acts as a neuropeptide Y5
receptor antagonist and beloranib is a methionine amino peptidase 2 inhibitor.
Novel targets such as histamine H3 receptor, VEGF, matrix-metalloproteinase,
sirtuin receptors are also being investigated.
製品特性
1. 脂質吸収を抑制する日本初の肥満症治療剤です。
※本剤の承認効能・効果は「肥満症（ただし、2型糖尿病及び脂質異常症を共に有し、食事療
法・運動療法を行ってもBMIが25kg/m2以上の場合に限る）」です。
2. リパーゼを阻害し、腸管からの脂質吸収を抑制することで体重
を減少させました。
3. 長期にわたって内臓脂肪を減少させるとともに、HbA1c、LDL
コレステロール（LDL-C）、総コレステロール（TC）、収縮期血圧
を低下させました。
4. 承認時までの臨床試験では、861例中の519例（60.3%）に
臨床検査値の異常を含む副作用が認められています。
主なものは、下痢・脂肪便でした。なお、類薬の重大な副作用
として、重篤な肝機能障害が報告されています。
オブリーンの作用機序
トリグリセリド
：モノグリセリド
：リパーゼ
：FFA
：オブリーン
グ
リ
セ
ロ
ー
ル
小腸粘膜
小腸粘膜
オブリーン非投与時
オブリーン投与時
監修：齋藤 康（千葉大学）
HbA1c改善作用（投与前値別）
（%）
0.6
6.9%未満群
（n=5）（n=12）
6.9～7.3%群
（n=11）（n=11）
7.4～8.3%群
（n=20）（n=58）
（CCT-002試験）
8.4%以上群
（n=29）（n=59）
HbA1c変化量（NGSP）
0.4
0.2
0.04
±0.13
0.07
±0.63
0
0.43
±0.71
-0.2
-0.01
±0.53
0.10
±0.39
-0.4
-0.39
±0.80
-0.6
プラセボ群
-0.8
-1.0
投与前値（%）
-0.56
±0.59
セチリスタット群
-0.87
Mean±SD
6.8
±1.03
6.6
7.1
7.2
7.8
7.8
9.4
9.4
食事療法、運動療法を実施しても体重減少がみられない2型糖尿病及び脂質異常症を合併した肥満症患者を対象に、
セチリスタット120mgを1日3回毎食直後に52週間単独投与し、投与前値別に層別解析を行った。
承認申請資料
脂質改善作用（投与前値別）
TC変化率
（%）
LDL-C変化率
220未満群
220以上群
（n=37）（n=71）
（n=28）（n=69）
8.0
（%）
10.0
TG変化率
140未満群
140以上群
（n=40）（n=78）
（n=25）（n=62）
4.0
150未満群
150以上群
（n=17）（n=47）
（n=48）（n=93）
30.3
Mean±SD
±15.3
（%）
8.50
±30.6
4.35
（CCT-002試験）
Mean±SD
30.0
±108.9
Mean±SD
5.0
20.0
0
9.55
0
10.0
±38.2
-2.25
-4.0
-5.0
-4.20
-8.0
-12.0
投与前値
（mg/dL）
±21.6
-4.80
-4.76
±8.61
±10.1
±13.2
0
-3.41
±42.5
-10.0
-10.0
プラセボ群
-9.85
-11.9
-13.3
セチリスタット群
±11.8
±15.4
±37.1
188.3 191.7 249.1 248.6
-15.0
-20.0
108.9 113.5
166.4 164.0
116.0 115.3
289.3 305.5
食事療法、運動療法を実施しても体重減少がみられない2型糖尿病及び脂質異常症を合併した肥満症患者を対象に、
セチリスタット120mgを1日3回毎食直後に52週間単独投与し、投与前値別に層別解析を行った。
承認申請資料
収縮期血圧改善作用（投与前値別）
（CCT-002試験）
（mmHg）
120未満群
（n=13）（n=19）
120～130未満群
（n=17）（n=46）
130～140未満群
（n=17）（n=31）
140～150未満群
（n=11）（n=25）
150以上群
（n=7）（n=20）
10.0
SBP変化量
5.0
0
4.3
-5.0
7.3
±7.51 ±12.8
8.1
1.4
±15.4 ±12.5
5.2
±9.24
-3.8
±8.02
-10.0
-20.0
投与前値
（mmHg）
-7.6
±16.0
-10.1
プラセボ群
-15.0
-7.3
±12.4
±12.3
セチリスタット群
-17.4
Mean±SD
111.4 113.9
±13.1
124.6 124.7
134.1 133.7
144.3 143.0
153.4 157.2
食事療法、運動療法を実施しても体重減少がみられない2型糖尿病及び脂質異常症を合併した肥満症患者を対象に、
セチリスタット120mgを1日3回毎食直後に52週間単独投与し、投与前値別に層別解析を行った。
承認申請資料
副作用
承認時までの臨床試験では861例中の519例（60.3%）に臨床検査値の異常を
含む副作用が認められています。
セチリスタット
調査症例数
861
副作用発現症例数
519
副作用発現件数
725
副作用発現症例率
60.3%
主な副作用（胃腸障害）
胃腸障害：496例（57.6%）
セチリスタット
脂肪便
317（36.8%）
下痢
199（23.1%）
使用上の注意解説書 p11
下痢・脂肪便の発現頻度及び投与中止率
●下痢及び脂肪便の有害事象発現頻度（国内臨床試験）
下痢
軽度
中等度
高度
脂肪便
軽度
中等度
高度
プラセボ群
（n=163）
14（8.6）
13（8.0）
1 （0.6）
4 （2.5）
3 （1.8）
1 （0.6）
-
例数（%）
セチリスタット群
（n=861）
199（23.1）
180（20.9）
21（2.4）
1 （0.1）
317 （36.8）
305（35.4）
12 （1.4）
-
●治験薬投与中止（投与中断を含む）に至った下痢及び脂肪便の有害事象発現頻度
下痢
脂肪便
プラセボ群
（n=163）
2 （1.2）
1（0.6）
セチリスタット群
（n=861）
30 （3.5）
20 （2.3）
食事療法、運動療法を実施しても体重減少がみられない2型糖尿病及び脂質異常症を合併した肥満症患者を対象に
実施した国内臨床試験をもとに、下痢・脂肪便の発現頻度及び投与中止率について検討した。
承認申請資料
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6
St Georges, University of London, London, UK;
Nederlandse Obesitas Kliniek, Hilversum, Netherlands;
Obesity Reserach Unit, Helsinki, Finland;
Karolinska University Hospital Huddinge, Stockholm, Sweden;
Hvidovre Hospital, Copenhagen, Denmark;
Alizyme Therapeutics Ltd., Cambridge, UK.
Obesity (Silver Spring). 2010 Jan;18(1):108-15. doi: 10.1038/oby.2009.155. Epub 2009 May 21.
体重減少、血糖改善がある！
Orlistatよりもかなり副作用が少ない！
It is the physical form of the fat in the intestine, which is important in terms of tolerability.
Although both molecules are lipase inhibitors, the chemical structural differences, in
terms of hydrophilic and lipidophilic components, may influence the way in which the
molecules interact with fat micelles in the intestine. Thus orlistat, unlike cetilistat, may
promote coalescence of micelles, leading to oils and increased GI AEs.
2013年11月14日
2012年11月14日
埼玉りそな銀行川越支店 国・登録有形文化財
大宮ソニックシティビル