Transcript 5. szeminárium - limfoid szövetek, limfociták érése 2014

5. szeminárium
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ:
NYIROKSZÖVETEK
ÉRETT NAIV LIMFOCITÁK KÉPZŐDÉSE
LIMFOCITA-RECIRKULÁCIÓ
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ
SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE
Antigénspecifikus receptorok:
B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR)
• a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik
(90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve
• minden sejt egyedi specificitású receptort fejez
ki (a 10% különbség jelenti az eltérő
specificitást)
• ezek a specificitásbeli különbségek a
központi nyirokszervekben történő
fejlődés során alakulnak ki
ELSŐDLEGES/KÖZPONTI
NYIROKSZERVEK
A limfociták érésének (antigéntől független
fejlődésének) helyei
• csontvelő: limfoid progenitorok képződése, B-sejtek érése
• csecsemőmirigy (tímusz): T-sejtek érése, NK-sejtek képződése
LIMFOCITÁK
KÉPZŐDÉSE
HSC
CLP
Érés
B sejt
T sejt
a csontvelőben
kezdődik és ott is
folytatódik
a csontvelőben
kezdődik és a
tímuszban
folytatódik
Aktiváció
a perifériás nyirokszövetekben
Effektor
sejtek
plazmasejtek
T helper
T citotoxikus
A VÖRÖS CSONTVELŐ
• Lapos csontok (szegycsont, bordák, lapockák, csípőcsont)
• Hosszú csöves csontok epifízise
sztrómasejtek
Őssejtek
Oszteoblasztok
csont
Oszteoklasztok
Éretlen T-sejtek (timociták) útban a
tímusz felé (20x106/nap)
Progenitor sejtek
Prekurzor sejtek
Dendritikus
sejtek
centrális
sinus
Vérkeringés
Érett B-sejtek
(3x106/nap)
A CSONTVELŐI SZTRÓMASEJTEK
„GONDOZZÁK" A FEJLŐDŐ B SEJTEKET
sejt-sejt
kölcsönhatás
B
1. Specifikus sejt-sejt
kapcsolat a sztrómasejt
és a fejlődő B-sejt között
citokinek
2. Citokin termelés a
sztróma sejtek által
sztrómasejt
A citokinek és a szükséges sejt-sejt közötti kapcsolatok
különbözőek a fejlődés egyes szakaszaiban (ld. következő dia)
AZ EGYEDI ANTIGÉN-SPECIFIKUS
B-SEJT RECEPTOR (BCR) KIALAKULÁSA
A CSONTVELŐI B SEJT
FEJLŐDÉS LÉPÉSEI
1.
Az immunglobulin nehézlánc gének átrendeződése
(szomatikus rekombináció – V-D-J gének)
2.
Nehézlánc képződése, preBCR kifejeződése (μ lánc +
pót-könnyű lánc)
3.
A nehézlánc gének allélkizárása, a funkcióképes
nehézláncot kifejező pre-B-sejtek IL-7-függő osztódása
4.
Az immunglobulin könnyűlánc gének átrendeződése
(szomatikus rekombináció – V-J gének)
5.
Limfoid progenitorok
c-kit/CD44
RAG-1/RAG-2
H átrendeződés
Pre-BCR
Pro-B

RAG-1/RAG-2
Pre-B
L átrendeződés
Funkcióképes B-sejt receptor kifejezése, osztódás
6.
Negatív szelekció: saját antigént kötő B-sejtek klonális
deléciója (apoptózis vagy anergia)
7.
Érés, a kiválasztott B-sejtek elhagyják a csontvelőt a
medulláris szinuszokon keresztül
szelekció
klonális deléció
B
éretlen B
B
B
B
érett B
A TÍMUSZ SZERKEZETE
Tok
Szeptum
Vérkeringés
Epitél sejt
Timociták
Dendritikus sejt
Makrofág
Érett naiv T-limfociták
Hassal-féle test
A TÍMUSZ SZERKEZETE
A TÍMUSZ INVOLÚCIÓJA
Serdülőkor után a funkcionális tímusz szövet
mennyisége csökken, mely egyre kevesebb
újonnan képződő érett T-sejt megjelenéséhez
vezet.
A T-SEJTEK FEJLŐDÉSE A TÍMUSZBAN
1.
limfoid progenitorok/előalakok proliferációja a
tímuszba érkezésük után
2.
béta lánc átrendeződése (szomatikus rekombináció
– V-D-J gének)
/vagy gamma és delta láncok  γδ T-sejtek/
3.
béta láncok termelése, preTCR kifejeződése (β lánc
+ preTα)
4.
béta lánc gének allélkizárása, béta láncot kifejező
pre-T-sejtek IL-7-függő proliferációja
5.
alfa lánc átrendeződése (szomatikus rekombináció
– V-J gének)
/néhányuk γδ T-sejt lesz még ekkor is/
6.
funkcionális TCR kifejeződése
7.
pozitív szelekció: saját MHC molekulát fel nem
ismerő sejtek klonális ignoranciája
8.
negatív szelekció: autoreaktív T-sejtek klonális
deléciója (AICD)
9.
az érett , szelekciókon átesett T-sejtek az érpályán
keresztül elhagyják a tímuszt
T SEJT FEJLŐDÉS
(B SEJT FEJLŐDÉS)
Limfoid előalakok
keringés
TÍMUSZ
c-kit/CD44
NK
RAG-1/RAG-2
Pro-T
 átrendeződést
H átrendeződés
Pre-T
Pro-B
Pre-BCR
Pre-T

RAG-1/RAG-2
 átrendeződés
éretlen T
T
pozitív szelekció
negatív szelekció
negatív szelekció
klonális deléció
T
Éretlen B
B
B
T
érett T
Pre-B
L átrendeződés
T
B
B
Érett B
A KÖZPONTI NYIROKSZERVEKET ELHAGYVA AZ ÉRETT NAIV
LIMFOCITÁK AZ AKTIVÁCIÓ HELYÉRE VÁNDOROLNAK:
A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEKBE/NYIROKSZÖVETEKBE
T-sejt előalakok vándorlása
a csontvelőből a tímuszba
Az érett T-sejtek elhagyják a
tímuszt és a másodlagos
nyirokszövetekbe vándorolnak
primer nyiroktüsző
afferens
nyirokér
B-sejtes terület
T-sejtes terület
velőkötegek
vérerek
efferens
nyirokér
MÁSODLAGOS/PERIFÉRIÁS
NYIROKSZERVEK/NYIROKSZÖVETEK
A limfociták aktivációjának és terminális differenciácójának helyszínei
• NYIROKCSOMÓK
• LÉP
• MANDULÁK (Waldeyer-gyűrű)
• Az epitélium alatt diffúzan elhelyezkedő nyirokszövetek:
•
Bőr asszociált nyirokszövet - SALT (skin-associated lymphoid tissue)
•
Mukóza asszociált nyirokszövet - MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)
• Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek BALT (bronchus-associated lymphoid tissue)
• Bél-asszociált limfoid szövetek GALT (gut-associated lymphoid tissue)
NYIROKCSOMÓK
A NYIROKCSOMÓK FELÉPÍTÉSE
csíraközpont
A LÉP FELÉPÍTÉSE
• nincs nyirokkeringés
• vérbe kerülő antigének
kiszűrése
• a vörös pulpa feladata az
elöregedett vörösvérsejtek
kiszűrése
• a fehér pulpa feladata a
nyirokcsomókhoz hasonló
GALT
• a bélrendszer szimbionta és
patogén mikróbákkal van tele
• az M-sejtek és a DC-k a
lumenből folyamatosan
antigéneket vesznek fel
• ez az alacsony dózisú antigén
expozíció elősegíti az
immunrendszer megfelelő
működését
• nagyon fontosak a szabályozó
mechanizmusok
WALDEYER-GYŰRŰ
A legtöbb patogén a száj- és orrüregen keresztül jut be a
szervezetbe, ezért ezen a területen mandulákba tömörülnek a
mukóza-asszociált nyirokszövetek
(a NALT – nasal-associated lymphoid tissue, vagy az organizált MALT elnevezéseket is használják a mandulákra)
Tonsillitis
GALT
Kripta
Dome terület
Bolyhok
GC
LIMFOCITA RECIRKULÁCIÓ
• az érett naiv limfociták elhagyják a központi
nyirokszerveket és az aktiváció helyére vándorolnak:
a másodlagos nyirokszervekbe/nyirokszövetekbe
• véletlenszerűen lépnek ki különböző másodlagos
nyirokszervekbe, ezt a folyamatot ‘HOMING’-nak
nevezzük
• miután felismerik az antigént vagy AKTIVÁLÓDNAK
és effektor sejtekké differenciálódnak vagy az
efferens nyirokereken keresztül ELHAGYJÁK a
másodlagos nyirokszerveket
• a nyirok a nyirokcsomókban gyűlik össze, a
limfociták több nyirokcsomón is keresztülhaladnak
és bármelyikben aktiválódhatnak
• végül az átszűrt nyirokkal a DUCTUS THORACICUSon keresztül jutnak vissza a vérkeringésbe, így egy
másik másodlagos nyirokszervbe juthatnak
• addig tart a limfociták recirkulációja, míg antigénnel
nem találkoznak, vagy amíg az életidejük tart
HOMING - LETELEPEDÉS
•
hasonló a neutrofil granulociták extravazációjához, mely az akut gyulladás
során figyelhető meg
•
a magas endotélű venulák (HEV - high endothelial venules) endotél sejtjei
mucin-szerű adresszin típusú adhéziós molekulákat fejeznek ki
•
Az érett naiv limfociták adhéziós molekulákat (homing receptorok) fejeznek
ki, melyek a HEV-eken expresszálódó adhéziós molekulákkal alakítanak ki
kapcsolatot
•
A T és B sejtek kemotaxis útján találják meg a helyüket a másodlagos
nyirokszervekben