Transcript 6. szeminárium - limfocita aktiváció 2014

6. szeminárium
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ:
T- és B-sejtek aktivációja
MÁSODLAGOS LIMFOID SZERVEK/SZÖVETEK
A limfocita aktiváció és a terminális differenciáció helyszínei
• NYIROKCSOMÓK
• LÉP
• MANDULÁK (Waldeyer-gyűrű)
• Az epitélium alatt diffúzan elhelyezkedő nyirokszövetek:
•
Bőr asszociált limfoid szövetek - SALT (skin-associated lymphoid tissue)
•
Mukóza asszociált limfoid szövetek - MALT (mucosa-associated lymphoid
tissue)
•
Légzőszervekhez asszociált limfoid szövetek - BALT (bronchusassociated lymphoid tissue)
•
Bél-asszociált limfoid szövetek - GALT (gut-associated lymphoid
tissue)
A T- ÉS B-SEJTEK A MÁSODLAGOS
NYIROKSZERVEK MEGHATÁROZOTT TERÜLETEIN
HELYEZKEDNEK EL
LIMFOCITA AKTIVÁCIÓ A NYIROKCSOMÓKBAN
Lokalizáció
B-sejt
T-sejt
Cortex (kéreg)
Paracortex
•
Antigén
forrása
•
•
•
A nyirokban található oldott antigének
Follikuláris dendritikus sejtek (FDC)
Nyirokcsomóban található makrofágok
•
Antigénspecifikus
receptor
Aktivációs
folyamat
Aktiváció
eredménye
BCR
•
•
T-sejt függő
T-sejt független
TOVÁBBI JELEKET IGÉNYEL
A szöveti nyugvó dendritikus sejtek a
mikróbiális komponensek bekebelezését
követően aktiválódnak, majd a
legközelebbi nyirokcsomóba vándorolnak,
ahol MHC-molekulákon keresztül sor kerül
a feldolgozott peptidek bemutatására
Nyirokcsomóban található makrofágok
TCR
•
APC (MHC)-függő
TOVÁBBI JELEKET IGÉNYEL
Proliferáció (klonális expanzió) és effektor sejtekké történő differenciáció
A DENDRITIKUS SEJTEK AKTIVÁCIÓJA
A T-SEJTEK A MÁSODLAGOS NYIROKSZERVEKBEN
TALÁLKOZNAK AZ ANTIGÉNEKET BEMUTATÓ APC-KEL
T-SEJT AKTIVÁCIÓ
T
APC
IMMUNOLÓGIAI SZINAPSZIS
Külső kör:
• Sejt-adhéziós molekulák
Belső kör:
• TCR – peptid – MHC
komplex
• Koreceptor
• Kostimulációs molekulák
• Sejt-adhéziós molekulák
A T-SEJT AKTIVÁCIÓ TÖBB LÉPÉSES
MODELLJE
A TCR ÉS AZ MHC-PEPTID KOMLEX KAPCSOLÓDÁSA
SZÜKSÉGES, DE ÖNMAGÁBAN NEM ELEGENDŐ A TSEJTEK ELSŐDLEGES AKTIVÁCIÓJÁHOZ
Adhéziós és kostimulációs molekulák jelenléte
Konvergens jelátviteli utak a T-sejt aktivációban
CD4/CD8 koreceptor
CD28 kostimuláció
A T-SEJTEK KORECEPTORAI
KOSTIMULÁCIÓ
•
A koreceptorok (CD4/CD8) és az
APC-ek felszínén kifejeződő
kostimulációs molekulák (B7,
CD40) biztosítják a T-sejtek antigén
felismeréséhez szükséges „extra”
aktivációs jelet
•
Ezek az „extra” jelek szükségesek az
aktivációs küszöb eléréséhez
•
A kostimuláció célja az autoreaktív Tsejtek aktivációjának elkerülése, így a
kostimuláció a perifériás toleranciát
biztosító mechanizmusok részét
képezi
AZ ANTIGÉN-FELISMERÉS ÉS KOSTIMULÁCIÓ EGY
IDŐBEN, EGY HELYEN, EGY AZON APC ÁLTAL
KELL, HOGY MEGTÖRTÉNJEN
T-SEJT AKTIVÁCIÓ ÉS JELÁTVITEL
CSA, tacrolymus
rapamycin
A T-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI
• A transzkripciós faktorok aktivációja megváltoztatja az
aktivált sejtek génexpressziós profilját
• Az aktivált T-sejtek elkezdik az IL-2 receptor α-lánc
génjének, majd az IL-2 citokin génjének átírását is
• Az IL-2 kötődése a nagy affinitású IL-2 receptorhoz (α+β+γ
láncok) elősegíti az aktivált T sejtek osztódását (klonális
expanzió)
• Az osztódást követően a T-sejt klónok effektor sejtekké,
vagy memória sejtekké differenciálódnak
CD4+ T-SEJTEK DIFFERENCIÁCIÓJA
• A segítő T-sejt válasz polarizáció szabályozása
összetett :
• a bemutatott peptid eredete
• az APC természete
• mikrokörnyezet
• stb.
• Egy fertőzés alkalmával mind Th1, mind Th2
sejtek képződnek a perifériás nyirokszervek
különböző részein.
celluláris
proinflammatórikus
humorális
antiinflammatórikus
• Az egyensúly felborulása speciális betegségek
esetén történik:
• Th1 dominancia: pl. Mycobacterium-fertőzés
• Th2 dominancia: pl. allergia, SLE
CD8+ T-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA
A B-SEJTEK AKTIVÁCIÓJA
A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGŐ AKTIVÁCIÓJA
• A naiv T-sejtekhez hasonlóan a naiv
B-sejteknek is szükségük van
további aktivációs jelekre effektor
sejtté történő differenciálódásukhoz
1
B sejt
MHCII
+peptid
T sejt
CD4
TCR
• A B-sejtek hivatásos antigén
prezentáló sejtek, képesek felvenni
és feldolgozni az oldott antigéneket,
és bemutatni a belőlük származó
peptid antigéneket a segítő Tsejteknek
• A T-sejtek, amelyek felismerik a
B-sejt által bemutatott peptid
antigéneket, citokineket termelnek,
amelyek
elősegítik
a
B-sejt
aktivációt és proliferációt
2
citokinek
A poliszacharidok nem kerülnek bemutatásra!
A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA
TI-1
TI-2
B sejt
(további aktivációs jelek)
A B-sejt receptor (BCR) és egyéb
receptorok (pl. TLR-ek) egyidejű
aktivációja a B-sejteken proliferációt
és differenciációt idéz elő.
(kiterjedt receptor-aggregáció)
Több BCR erős keresztkötődése
a sűrűn ismétlődő epitópok által
B SEJT AKTIVÁCIÓ
A B-SEJTEK T-SEJT-FÜGGETLEN AKTIVÁCIÓJA
A B-SEJT AKTIVÁCIÓ HATÁSAI
• Proliferáció (klonális expanzió)
• Differenciáció plazmasejtté
vagy memória B-sejtekké
• Antitest termelés
• Affinitás érés
• Izotípus váltás
AKTIVÁCIÓ HATÁSÁRA
BEKÖVETKEZŐ B-SEJT MIGRÁCIÓ
A CSÍRAKÖZPONTBAN ZAJLÓ FOLYAMATOK
• osztódás (centroblasztok)
• T-sejt-mediált változások:
• Szomatikus hipermutáció
(indukált pontmutációk a
hipervariábilis régiókban) 
affinitásérés
• izotípusváltás („switch”-
rekombináció)  megfelelő
effektor funkcióval rendelkező
antitestek
ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS
(ADAPTÍV) IMMUNVÁLASZ
IMMUNRENDSZER
Veleszületett /
Természetes
Szerzett / Adaptív
- nem specifikus
- azonnali reakció
- állandó a válasz során
- nincs memória
- erősen specifikus
- néhány nap alatt fejlődik ki
- hatásfoka javul a válasz során
- van memória
Sejtes
Granulociták
Monociták/Makrofágok
Természetes ölő sejtek
Dendritikus sejtek
Hízósejtek
CD4+ (segítő) T-sejtek
CD8+ (citotoxikus) T-sejtek
B-sejtek
Plazmasejtek
Humorális
Komplement fehérjék
Citokinek
Akut fázis fehérjék
Antimikrobiális fehérjék
Antitestek