Transcript il rischio eredo

Roma 8 marzo 2011- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma
Antonella Savarese
IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE
Oncologia Medica A
Istituto Regina Elena
Roma
CARCINOMA DELLA MAMMELLA
DIMENSIONE DEL PROBLEMA
Incidenza di casi /anno in
USA
192.000
Incidenza di casi / anno in
Italia
38.000
Sopravvivenza a 5 anni (N+)
75%
Rischio si ammalare entro i
75 anni
8/100 donne USA
11/100 donne Italia
Fonte
01
ISS 21/9/2009
ACS 29/9/2009
Incidenza del tumore eredo-familiare
della mammella e dell’ovaio
Tumore mammella
Tumore ovaio
15%20
%
5%–10%
10%
Sporadico
Familiare
Ereditario
LA NEOPLASIA AD INSORGENZA EREDO-FAMILIARE
• La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare
rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva
prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e
BRCA2
• La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una
copia (allele) del gene.
• Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per
mutare anche l’altra copia del gene, e sviluppare così la malattia
• Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni)
• Probabilità stimata tra il 40 - 80% di sviluppare una neoplasia
mammaria nell’arco della vita
• Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( 30-40 %) o una
neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile
(6%) nell’arco della vita
PERCHE’ LA MUTAZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI AMMALARE?
• BRCA1 : Cromosoma 17q21
• BRCA2 : Cromosoma 13q12-13
BRCA1
• Responsabili dei meccanismi di
riparazione del DNA
• Geni onco- soppressori la cui
mutazione è associata a
maggior rischio di sviluppare
cancro della mammella e
dell’ovaio
• La mutazione di BRCA1 è
responsabile di più della metà
dei tumori ereditari della
mammella
BRCA2
Identificazione della neoplasia
mammella / ovaio su base
ereditaria
Identificazione di individui
predisposti
Prevenzione /Sorveglianza e Terapia
IL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICO
La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo
sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni
psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da
richiedere per questi soggetti un approccio globale al
problema.
IL COUNSELLING GENETICO
è un processo di comunicazione che associa le problematiche
umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine
genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più
persone nel tentativo di aiutare l’individuo e la sua famiglia.
Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il
radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un
flusso di competenze che interagisce con il soggetto a
rischio in modo unitario.
Tumore eredo-familiare della
mammella /ovaio
Secondo Lynch /Modena (modificati)
Tre o più familiari con tumore della mammella
Un tumore ovarico e un tumore della mammella..
in almeno due generazioni successive
Altri fattori che suggeriscono ereditarietà:
Insorgenza in età precoce (<40 anni)
Tumore mammario bilaterale
Più di un caso di tumore ovarico
Tumore mammario maschile
In famiglia anche colon, stomaco,prostata
Mutazione BRCA1 -2
Interpretazione del Test
Un test negativo per mutazione in una
famiglia con caratteristiche eredofamiliari non può escludere una
predisposizione genetica
Possibili spiegazioni
Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro
interezza (procedura lunga !)
Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni
diversi (forse anche non ancora identificati !)
Il riscontro di mutazione ad effetto non noto non
identifica un rischio ma implica ulteriori ricerche ed una
attenta valutazione clinica
MODIFICARE LO STILE DI VITA!
Riduzione grassi alimentari
Riduzione dell’alcool
Cibi ricchi di antiossidanti e vitamine
Aumentare l’esercizio fisico
Valutare attentamente l’apporto ormonale
Sorveglianza dei soggetti BRCA 1 / 2 mutati
SORVEGLIANZA CLINICO-RADIOLOGICA
SOGGETTI SANI
PAZIENTI ONCOLOGICI
• Educazione all’autopalpazione
• Follow up semestrale,
comprendente controllo
pelvico presso l’oncologo
curante
• Visita oncologica semestrale
• Esecuzione CA 15.3 e CA 125
annuale
• Ecografia mammaria e pelvica
con sonda TV annuale
• RX mammografia ad intervalli di
1 - 2 anni a partire da 30 - 35 anni
alternata alla RM
• RM mammaria < 30 anni
alternata alla mammografia e in
tutti i casi dubbi
•Colonscopia dopo i 40 aa
• RM mammaria come per i
soggetti sani a rischio
Risonanza Magnetico Nucleare
•
Prevede l’uso di mezzo di contrasto non ionizzante
•
Complementare alla Rx mammografia nei casi dubbi o di seno
“denso”
•
Sensibilità molto elevata nel riconoscimento di lesioni
caratterizzate da fenomeni di neoangiogenesi e di lesioni
multifocali
•
Impiego non routinario
Invest Radiol 2010
501 DONNE CON MUTAZIONE BRCA1/2 O RISCHIO EREDO-FAMILIARE ALTO
52 TUMORI MAMMARI DIAGNOSTICATI 94% ALLO SCREENING
6% CANCRI D’INTERVALLO
Esame
Sensitività
Palpazione
18%
Rx mammografia
55%
Ecografia
52%
RMI con mdc
91%
RX mammo + eco
63%
p>0.001
•
Chemioprevenzione
Modulatori selettivi dei recettori estrogenici
Precursori Vitaminici
• IBIS 2 (British-Australian trial) Studio randomizzato di
confronto tra Placebo vs TAM vs Anastrozole in donne
non affette ad alto rischio genetico
• RAZOR Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs
Raloxifene con/senza Goserelin in in donne non affette ad
alto rischio genetico
• APRES (Italian trial) Studio randomizzato di confronto tra
Placebo vs Exemestane in donne non affette in post
menopausa con mutazione BRCA1/2
• Fenretinide (Italian Trial) Studio randomizzato di confronto
tra Placebo vs un precursore della Vit A in donne non
affette in pre menopausa con mutazione BRCA1/2
DIFFICOLTA’ DI RECLUTAMENTO !
OVARIECTOMIA PROFILATTICA
Incidenza cumulativa di cancro della mammella in
soggetti di controllo e portatori di mutazione BRCA1
MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE !
Rebbeck et al. JNCI 1999
“Compliance” con la chirurgia
profilattica
• Il 30% delle donne sottoposte a terapia chirurgica avrà delle
complicanze chirurgiche (incidenza dipendente dalla durata del
follow-up)
• Il 40% delle donne è a rischio di ulteriori interventi chirurgici
• Nelle donne giovani dopo ovariectomia è sensibile il discomfort
menopausale nonostante la terapia ormonale sostitutiva
• Le valutazioni psico-emotive hanno rilevato che le procedure
chirurgiche sia di ovariectomia che di mastectomia hanno risvolti
lievemente detrimentali sulla sessualità e la immagine corporea,
ma il grado di soddisfazione delle donne che si sono sottoposte a
chirurgia profilattica è comunque alto.
A.Finch et al, Gynecol Oncol 2011
Approccio multidisciplinare al Counselling
Genetico per Rischio Ereditario neoplasia
Mammella / Ovaio
Consultante
Counselling
•Oncologo/Genetista
•Psicologo
Test
Sorveglianza
Biologo
molecolare
Chemioprevenzione
Chirurgia profilattica
Genetista
Oncologo
Radiologo
Endoscopista
Psicologo
Riduzione del
rischio
TERAPIA
Oncologo
Chirurgo
Psicologo
Caratteristiche patologiche dei
tumori mammari BRCA1-associati






Scarsa differenziazione
Recettori ormonali non espressi
C-erbB2 non espresso
BERSAGLI TERAPEUTICI !
Alta attività proliferativa
Aumentata espressione di p53
Istotipo midollare più frequente che
nei tumori sporadici
Il DNA Repair come target
farmacologico : Razionale
Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le cellule
Perché il DNA
Repair è un
buon
bersaglio?
Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischio di
tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli
agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es.
chemioterapia)
Le cellule normali possiedono molti meccanismi di
riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle
cellule neoplastiche
L’inibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che non
sono in grado di riparare il danno porta ad una morte
cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia terapeutica
Nuovo approccio terapeutico con farmaci a bersaglio molecolare
synthetic lethality strategy
Sfruttare lo svantaggio della mutazione?
Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP
inibitori
 Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e
mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical
Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J Clin
Oncol. 2010 May 20;28(15):2512-9.
•
Il farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici di
mutazioni BRCA ed è in corso di sperimentazione in studi di fase II-III
anche in associazione a chemioterapici
 Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumori mammari tripli negativi usato in
associazione a carboplatino e gemcitabina aumenta il Clinical Benefit
(53%), il tasso di risposte (52%) e il tempo alla progressione (5.9 mesi)
rispetto alla sola chemioterapia N Engl J Med. 2011 Jan 20;364(3):205-14.
 Altre molecole ad azione PARP inibitrice (AG0146999, ABT888
BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via di sperimentazione !