Transcript Poster Yarışması : Caenorhabditis elegans`da - Gene-Cell

Caenorhabditis elegans’da
mikroRNA’ya bağlı olarak İnsülin Sinyal
Yolağının Modellenmesi
Şeyma Akarsu*, Dilek Özakça
Bilecik Şeyh Edebali Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Gülümbe Kampüsü, Bilecik
(email; [email protected])
ÖZET
Diyabet hastalığında glikozun hücresel ve mitokondriyal fonksiyonlar üzerine etkilerinin altında yatan moleküler mekanizmaları incelemek
için Caenorhabditis elegans çok yönlü bir platform sağlar. Memeli insülin reseptörünün homoloğu olan daf-2, memelilerdeki sinyal iletim
yolunun homoloğu olan C. elegans insülin sinyal iletim yolunun bir bölümünü oluşturur. Daf-2 knockout modellerde dauer oluşumu
tetiklenmiş ve yaşam süresi uzamıştır. Daf-2 fonksiyonuna bağlı insülin sinyal yolağının miRNA’lar ile ilişkisinin ve FOXO transkripsiyon
faktörleri ile olası bağlantılarının belirlenmesi ileride diyabet hastalığının tanısı ve tedavisinde yeni modellerin geliştirilmesine olanak
sağlayacaktır.
Projenin Amacı
Bu projemizin başlıca amacı daf/2
mutant ve
normal
C.elegans
(Şekil 1a,1b,1c) bireylerinde miRNA
lin 4 ve let-7‘nin glikoz ve lipid
metabolizmasının
düzenlenmesindeki fonksiyonlarının
araştırılmasıdır. Ayrıca, C. elegans’da
yüksek glikoz miktarı ile yaşam
süresinin azalmasını kontrol eden
glikosilaz-1’in gen ifadesinin, daf-2 ve
miRNA’lar arasındaki bağlantının
araştırılması
hedeflenmektedir.
Yapılan
araştırmalarda,
FOXO
transkripsiyon faktörünün Let 7 ile
bağlantılı
olduğu
gösterilmiş
olmasına rağmen, Daf-2 ve Daf-16
üzerindeki etkileri hakkında daha
fazla
araştırma
yapılması
gerekmektedir. Ayrıca, daf-2, daf-16
ve HSF-1 mutantları yaratılarak
FOXO transkripsiyon faktörü ile
miRNA’lar (let-7 ve lin-4) arasındaki
bağlantı dolaylı yollardan Daf-2 ve
daf-16 üzerindeki etkileri için yeni
modeller geliştirilmesi umulmaktadır.
Bu sinyal iletim yollarının ve
miRNA’ların
bağlantılı
olduğu
diyabetle ilgili yolakların belirlenmesi
ileride hastalığın tedavisi açısından
yeni modeller oluşturabileceğine
inanmaktayız
IGF-1 bu yolakta FOXO ,DAF-16(anormal
Dauer oluşumu-16) ve HSF-1’e bağımlıdır
(Şekil 2). DAF-16 ve Hsf-1 in aktivesinin
inhibe
edilmesiyle
ömürde
kısalma,
yükseltilmesiyle ömürde uzama görülür. DAF16 DAF-2 den gelen sinyal ile antagonist
çalışır. DAF-2 C.elegansta bulunan, insülin
sinyal yolağında rol oynayan tek gendir ve
memeli homoloğudur. Daf-2 ile yapılan
araştırmalar da ,Daf-2 nin C.elegansın yaşam
süresinin belirlenmesinde rol oynadığı ayrıca
oksidatif strese karşı direnç aktivitesi
gösterdiği görülmüştür. DAF-2 proteinlerinin
ikisi insan reseptörleriyle yakından ilişkilidir.
Bunlardan birisi insülin reseptörü (IR) diğeri
insülin ömürlü büyüme faktörüdür(IGF-1R).
Yaşlanma, korunmuş insülin/IGF-1 sinyal
yolağı tarafından düzenlenir. C.elegans
normalde
birkaç
hafta
yaşar
fakat
insülin/IGF-1 sinyalizasyonunun azalmasında
ki
mutasyon,ki
bu
mutantlar
daf-2
insülin/IGF1mutantlarıdır,
C.elegans’
ın
normalden 2 kat daha fazla yaşamasını ve
genç kalmasını sağlar.
Bunun yanı sıra, Daf-2; üreme, lipid
metabolizması ve birbirinden bağımsız Dauer
oluşumunu düzenler.Daf-2 mutantlarının ömrü
uzatması için,daf-16 nın fonksiyonuna ihtiyacı
vardır.Daf- 16 bir FOXO transkripsiyon faktörü
ailesidir(diğer
genlerin
ekspresyonunu
düzenler.)
Daha önceki çalışmalarda lin4 ve onun
hedefi olan lin 14 miRNA’sının IGF-1 sinyal
yolağı üzerinden ömür düzenlenmesinde rol
aldığı bununda doğrudan veya dolaylı
yollarla
Daf-16
nın
aktivitesinin
bastırılmasıyla olduğu gösterilmiştir.
Son zamanlarda ise bir FOXO transkripsiyon
faktörü olan PHA-4 ün C.elegansta kalori
kısıtlanması aracılı uzun ömür için gerekli
olduğu gösterilmesine rağmen, lin 4 ve lin 14
miRNA’ya bağlı IGF-1 sinyal yolağı ve Daf-2
ile Daf-16 aktivitesi arasındaki ilişkiler hala
net değildir.
Bu çalışmayı diğer araştırmalardan ayıran
en önemli temel unsur, bahsedilen sinyal
yolakları ve FOXO transkripsiyon faktörleri
arasındaki dolaylı veya direkt ilişkileri tespit
edilmesinin hedeflenmesidir.
Yaygın Etki/Katma Değer
Diabetes mellitus dünyada en sık görülen bir
hastalıktır. Nüfusun yaşlanması ve obeziteye
karşı yükselen eğilimler ve hareketsiz yaşam
tarzı,etkilenen bireylerin sayısı dehşet bir
şekilde artmaktadır ve bunun önümüzde ki 20
yıl için de ikiye katlanması beklenmektedir.
Sanayileşmiş ülkeler de diyabet; körlük
,böbrek yetmezliği
ve alt extremite
ampütasyonu, kalp-damar hastalığı ve felç
için önemli bir risk faktörüdür. Bu açıdan
günümüzde diyabet hastalığı ile mücadele
büyük önem taşımaktadır.
İnsülin sinyal iletim yolağında FOXO gibi
transkripsiyon faktörlerin ilişkisi ve sinyalin
iletim şemasının çıkarılması ileride diyabet
hastalığının tedavisinde daha etkili ilaçların
geliştirilmesi ve erken tanı açısından büyük
önem taşımaktadır.
Bu çalışmada, Daf-2, DAF-16 ve HSF-1
mutantları yaratılarak FOXO transkripsiyon
faktörü ile miRNA’lar (let-7 ve lin 4) arasındaki
bağlantı ve dolaylı yollardan Daf-2 ve daf-16
üzerindeki etkileri için yeni modeller
geliştirilmesi beklenmektedir.
Özgün Değer
Diabetes mellitusun altında yatan
moleküler mekanizmayı anlamak için
C.elegans çok önemli bir modeldir.
C.elegans ömrünün regülasyonunda
tanımlanan ilk mekanizma IGF1dir.IGF-1’in insülin sinyal yolağında
rol oynadığı ve diğer canlılarda da
korunduğu bulunmuştur.
Şekil 1a: C.elegans’ın agar üzerinde ki hareketi
Şekil 2: mikroRNA’ya bağlı olarak C.elegans ömrünün
düzenlenmesi
Proje Liderinin Özgeçmişi
Şeyma AKARSU,8 Ocak 1992 tarihinde Van’da doğdum. 2006 yılında Hüsrevpaşa
ilköğretim Okulunu ikincilikle bitirdim,2010 yılında Selahaddini Eyyubi İMKB
Lisesinden mezun oldum.Aynı yıl Bilecik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik
bölümünü kazandım,.Şu an da lisans eğitimim devam etmektedir.Lisans 1.sınıftan
beri Yrd. Doç. Dr. Dilek Özakça’nın yanında likenlerde P700 genini araştırmaktayım.
Şimdiye kadar Cerrahpaşa Bilim günleri ve 5 Açıdan Moleküler Biyoloji Etkinliği olmak
üzere 2 tane kongreye pasif dinleyici olarak katıldım.Kasım 2012 de düzenlenecek
olan 2.ulusal Moleküler Biyoloji ve Biyoteknoloji kongresinde ise aktif rol alarak poster
sunumu sergileyeceğim.Yabancı dilim İngilizce olmakla birlikte,orta seviyede İngilizce
bilmekteyim.
İletişim Bilgileri
Bilecik Şeyh Edebali Üniversitesi Fen-Edebiyat Fakültesi, Moleküler biyoloji ve
Genetik Bölümü, Gülümbe Kampüsü , Bilecik.
Şekil1b :C.elegansın anatomisi (Altun ve Hall)
Şekil1c: C.elegans’ ın 22oC de ki yaşam döngüsü
(Altun ve Hall)
Tel: 05306111064 email:[email protected]