Transcript Hantavirus de la naturaleza al pulmón Pablo Vial Concepción

Hantavirus:
de la naturaleza al pulmón
Pablo A. Vial
Agosto 2014
¿CUÁL ES LA CAUSA DE LA ENFERMEDAD?
• virus de la familia Bunyaviridae, género Hantavirus
• Virus de 90-110 nm de diámetro, esféricos, envueltos
envoltura
RNA: material genético segmentado
P Vial, 2014 _2
Distribución geográfica de los principales hantavirus patogénicos para el hombre
0,1-0,4%
letalidad
10%
35%
5%
10%
30%
10%
1%
35%
P Vial, 2014 _3
Siguiendo los pasos del virus …
enfermedad
transmisión
tratamiento
Período incubación
Factores de riesgo
Reservorio
P Vial, 2014 _4
Infección en el roedor no produce síntomas
Cada hantavirus tiene una especie
de roedor como reservorio primario
Aldunate R. y col, 2006
80 % de los roedores infectados son machos
No se transmite verticalmente en roedores
Alta carga viral en pulmones, riñones y orina
P Vial, 2014 _5
Un porcentaje muy bajo de los O. longicaudatus
está infectado por el virus
- Sólo 1 a 7 % de los roedores colilargos tienen hantavirus
- El roedor infectado tiene una infección crónica asintomática
P Vial, 2014 _6
Casos SCPH en humanos se asocian a fenómenos ambientales
X Región, 1993 – 2006
14
12
10
8
6
4
2
0
93 4-96 997 998 999 000 001 002 003 004 005 006
9
1
1
1
1
2
2
2
2
2
2
2
9
Florecimiento
colihue
Fuente: Rita Mancilla
Roberto Vigand
ratada
P Vial, 2014 _7
Sucesión de eventos 1
enfermedad
transmisión
Período incubación
Factores de riesgo
Reservorio
Son aquellas conductas que facilitan
el contacto con secreciones de los colilargos:
generalmente el contacto pasa desapercibido
y es casual
Colilargos infectados:
1-6 % de la población de estos roedores
P Vial, 2014 _8
RESISTENCIA DEL VIRUS AL AMBIENTE
• Posee una envoltura externa de
lípidos necesaria para que el virus
pueda infectar.
• Esta envoltura es poco resistente
a condiciones del ambiente: luz,
desecación, detergentes, cloro.
- En
lugares abiertos el virus
puede sobrevivir 1 -2 horas
- En lugares cerrados puede
sobrevivir por 24 hrs.
- En madrigueras o nidos el virus
sobrevive hasta por dos semanas
P Vial, 2014 _9
Casos y letalidad en SCPH
Chile, 1995 - 2012
50-60 cases por año.
35% letalidad
Chile
South America
71% de los casos en hombres y 15 % ocurren en niños < 15 años
Alrededor de un tercio de los casos se presenta en grupos familiares o laborales.
Fuente: Departamento de Epidemiología MINSAL Chile
P Vial, 2014 _10
¿CÓMO SE INFECTAN LAS PERSONAS?
• Al respirar pequeñas gotas o polvo
contaminado con saliva, orina o excremento
de ratón infectado (aerosoles).
• Esto ocurre preferentemente en lugares
cerrados, poco ventilados y con poca
iluminación con presencia reciente de
ratones.
• Virus Andes: transmisión persona persona
P Vial, 2014 _11
Sucesión de eventos
enfermedad
transmisión
Período incubación
Factores de riesgo
Reservorio
El virus se multiplica en forma silente
entre 7 y 40 días,
P Vial, 2014 _12
Período incubación hantavirus
antecedentes
- En Chile el 75% de los casos se contagian por exposición peridoméstica o laboral
mientras que un 20-35%, la exposición a la infección se asocia a visita a una área
de alto riesgo por motivos recreacionales (MINSAL).
11%
14%
75%
residente
turista de otra región
turista de la misma región
P Vial, 2014 _13
Período
incubación
hantavirus,
virus
Andes
ChileChile
Infection,
virus (ANDV)
period, Andes
Incubation
11 patients with 24-48 hrs of exposure in rural area
11
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Days
5
10
15
20
25
30
35
40
Promedio: 18.3 días
Rango:
10-34 días
Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006:12:1271-3
P Vial, 2014 _14
¿con qué frecuencia se infectan los conactos?
• Seguimiento de contactos mayores de 2 años
Caso SCPH
30 días
CONTACTOS
• cada contacto es visitado 5 a 7 veces durante 28 días
• En cada visita se hace evaluación clínica y de laboratorio
• Laboratorio:
- Serología IgM / IgG Hantavirus
- Cultivo viral en células Vero E6
- RT-PCR tiempo real y RT-PCR convencional
Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007
P Vial, 2014 _15
RESULTADOS
76 Casos Indices
476 contactos
Hantavirus +
16 casos adicionales
Hantavirus (-)
460
Tasa de ataque secundario
3.4 % (16/ 476)
Período del estudio: 2001-2005
Ferrés M, Vial P., y col, JID, 2007
P Vial, 2014 _16
9
(17,6%)
41
7
(1,7%)
419
Riesgo de convertirse en caso adicional siendo pareja
sexual de un caso es :
12.8 (CI: 4.5 – 36.1)
M. Ferrés, P Vial y col, JID 2007
P Vial, 2014 _17
Síntomas
prodrómicos SCPH
Historia natural
hombre 47 y/o
Visit 1
1
03-feb
Visit 2
7
10-feb
Visit 3
14
17-feb
Visit 4
21
24-feb
Hosp 1
25
28-feb
5
27
02-mar
9
31
06-mar
-
-
-
+
-
+
-
+
-
+
-
Ig M
IgG
PCR- Light Cycler
plasma
células
-
2.040
28.244 34.756 87.637
6.187
63.823
297.099 304.211
PCR-gel
plasma
células
recuento blancos
-
-
-
+
+
+
10.100
9.800
+
P Vial, 2014 _18
¿Cómo se manifiesta clínicamente?
Radiografía de Torax inicial puede
ser inespecífica
Mayor índice de sospecha en:
- Paciente vive o visita área rural
especialmente sur de Chile
- Posible exposición a roedores
- más común en primavera y verano
Hemograma de gran utilidad: TROMBOCITOPENIA
> 10% inmunoblastos (linfocitos atípicos?)
Leucopenia o leucocitosis, desv izquierda
ausencia granulación patológica
Aumento hematocrito (hemoconcenración)
Alteración pruebas hepáticas (75 - 95%)
Hiponatremia (90%)
P Vial, 2014 _19
Fase Prodrómica infección hantavirus
Análisis de 99 pacientes en Chile
Fiebre
FIEBRE
100 %
Mialgias
Mialgias
91
Cefalea
Cefalea
86
Disnea
Disnea
82
Nauseas/vómitos
Nauseas
56
Dolor abdominal
Dolor Abdominal
51
Astralgias
Artralgias
34
Conjunctivitis Conjuntivitis32
Diarrea
Diarrea
32
Petequias
Petequias
24
Visión borrosa Visión borrosa11
0
100
91
85
82
55
51
34
32
32
24
11
10
20
30
40
50
60
70
80
90
N° de personas
%
P Vial, 2014 _20
100
Exámenes de laboratorio al ingreso
Anormal
Normal
LDH
98,4
Plaquetas
95,2
4,8
SGOT
93,5
6,5
SGPT
79,5
20,5
Leucocito
67,3
32,7
Creatinina
43,6
56,4
Hemoglobina
43,3
56,7
Hematocrito
41,3
58,7
Amilasa
13,8
86,2
0%
1,6
20%
40%
60%
80%
100%
Valores en porcentaje
P Vial, 2014 _21
Evolución clínica infección por hantavirus
Hemograma:
hematocrito
plaquetas
inmunoblastos
Prodromo 2-6 d
convalecencia
Fase aguda 5-6 días
P Vial, 2014 _22
HCPS
Sindrome filtración
plasma
rápida y progresiva falla respiratoria
no cardiogénica - edema pulmonar
shock cardiogénico y
alteración grave coagulación
Fiebre
Falla Respiratoria
Shock
Hematocrito
Plaquetas
Inmunoblastos
Creatinina
enzimes hepáticas
Diuresis
Prodromo 2-6 d
Fase aguda 5-6 días
convalescencia
Número de muertes por día después de
hospitalización con HCPS
100 casos con 21 muertes - Chile
12
Número de muertes
10
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
17
27
Días después e hospitalización
P Vial, 2014 - Soc. Médica -Hantavirus _24
Sucesión de eventos 3
¿ se enferman todos los que se infectan con hantavirus?
enfermedad
transmisión
Período incubación
No todas las personas que se
contagian hacen la enfermedad.
Un 50% de los infectados tienen
síntomas muy leves, la otra
mitad hace una enfermedad más
severa
Factores de riesgo
Reservorio
En Panamá, virus Choclo, 1 de cada 14
contagiados hacen la enfermedad severa
P Vial, 2014 _25
El rol ambiguo de los linfocitos T (LT)
Inmunopatogénesis (SCPH)
• LT en tejido pulmonar (Mori, 1999)
• grave >> leve (Kilpatrick, 2004)
• IL-2, TNF-a: permeabilidad 
Inmunidad protectora
• LT (Asada, 1988; Nakamura, 1985)
• LT CD8+ anti-N
(Woo, 2005)
¿HLA-B35: protector?
• ¿HLA-B35: grave > leve?
SCPH grave
SCPH leve
P Vial, 2014 _26
PATOGENIA
• Células blanco: endoteliales pulmón,
riñón, corazón, macrófagos.
• Receptor: Beta-3 integrinas, que regulan
la permeabilidad vascular y activación
plaquetaria
• No se observan cambios citopatológicos
• Aumento de la permeabilidad capilar
• Factores del huésped determinantes en
gravedad de la enfermedad (Puumala,
Andes)
P Vial, 2014 _27
PATOGENIA
P Vial, 2014 _28
Carga viral en diversos fluidos corporales
62 pacientes SCPH, Chile
350.000
300.000
n copias
250.000
200.000
150.000
100.000
50.000
0
1
2
3
4
5
14
28
días
plasma
orina
traquea
P Vial, 2014 _29
DIAGNOSTICO
• Detección de Ac IgM e IgG:
– Aparición de IgM es tardía en fase prodrómica
– ELISA
– Test rápido falsos + si se ha guardado en
refrigerador o sangre congelada
• RT-PCR: Sangre o tejidos.
– Precoz
– Cuantificación genoma viral
• Técnicas inmunohistoquímicas: tejidos
P Vial, 2014 _30
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• Leptospirosis
• Influenza grave
• Sepsis grave
• Dengue
• Endocarditis con IC
• Fiebre tifoidea
• Abdomen agudo
P Vial, 2014 _31
Intervenciones terapéuticas posibles en SCPH
- ECMO (extracorporeal membrane oxygenation)
- Ribavirin (antiviral)
- Methylprednisolone (anti-inflamatorio e inmmunomodulador)
- Anticuerpos Neutralizantes (Nab)
(plasma inmune – anticuerpos poli o monoclonales)
Antc. Neutralizantes producto estandarizado
Antc neutralizantes monoclonales
Antagonistas VEGF: Rapamycin
Antagonistas Bradikinin: Icatibant
P Vial, 2014 _32
Ribavirin versus Placebo Recipients
US and Canada. March 1996 through July 2001
Survival without ECMO
100
Total enrolados=36
% Survivors
80
60
Ribavirin (N=10)
40
Placebo (N=13)
20
0
0
8
16
24
32
40
Hours
48
56
64
…
4
8
12
16
20
24
28
Days
Mertz GJ, et al. Clin Infect Dis, 2004 (Nov 1);39:1307-1313.
P Vial, 2014 _33
Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile
No se observaron efectos adversos serios asociados a la administración de metilprednisolona
Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013.
P Vial, 2014 _34
Estudio Metilprednisolona en pacientes con SCPH - Chile
Curva sobrevida Kaplan-Meir
Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013.
P Vial, 2014 _35
Percentage patients with positive RT-PCR during clinical course by treatment arm
Cells (WBC)
100
90
80
70
60
% 50
40
30
20
10
0
day
0
3
7
14
methylprednisolone
Plasma
%
28
84
180
Placebo
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
day 0
3
7
14
Vial P, Valdivieso F, y col. Clin Infect Dis. 57:943-51, 2013.
28
84
180
P Vial, 2014 _36
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
Pablo Vial, Francisca Valdivieso, Mario Calvo, Raul
Riquelme, Maria Luisa Rioseco, Analia Cuiza, Claudia
Marco, Edith Belmar, Iris Delgado, Vinko Tomicic, Laura
Paredes, Marlis Taeger, Matías Florenzano, Teresa
Bidart, Cecilia Vial, Juan Carlos Rivera, Brian Hjelle,
Chunyan Ye, Greg Mertz.
FONIS SA07I20045
NIH NIAID Grant, AI 45452
[email protected]
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
Casos tratados vs no tratados
Treated cases
Study sites*
2008-2012
Untreated cases
Chile
2008-2012
p
OR
(95%
CI)
Same sites*
2005-2012
DEATHS
4
63
18
TOTAL
29
199
66
CFR (%)
14%
32%
0.049
0.35 (0.120.99)
27%
p
OR
(95%
CI)
0.15
0.43 (0.141.34)
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa
Maria, Hospital Padre Hurtado
P Vial, 2014 _37
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
Casos tratados vs no tratados
Treated cases
Study sites*
2008-2012
Untreated cases
Chile
2008-2012
p
OR
(95%
CI)
Same sites*
2005-2012
DEATHS
4
63
18
TOTAL
29
199
66
CFR (%)
14%
32%
0.049
0.35 (0.120.99)
27%
p
OR
(95%
CI)
0.15
0.43 (0.141.34)
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa
Maria, Hospital Padre Hurtado
P Vial, 2014 _37
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
Resultado global incluyendo tratamiento fuera del protocolo
Tratados
Study sites*
2008-2013 (Nov
23)
No tratados
Chile
2008-2013 (Nov 23)
p
DEATHS
6
76
TOTAL
47
232
CFR (%)
}
13%
}
36%
OR
(95%
CI)
0.32
(0.13- 0.78)
}
0.008
*Hospital Valdivia, Clínica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clínica Las Condes, Clínica Santa
Maria, Hospital Padre Hurtado
P Vial, 2014 _39
Terapia con plasma inmune para el SCPH por virus Andes
Casos tratados vs no tratados
SOFA <8 Immune plasma(+)
p=0.11
SOFA <8 Immune plasma(-)
SOFA >8 Immune plasma(+)
p=0.15
SOFA >8 Immune plasma(-)
*Hospital Valdivia, Clinica Alemana de Santiago, Hospital Puerto Montt, Clinica Las Condes, Clinica Santa
Maria, Hospital Padre Hurtado
P Vial, 2014 _37
Casos estudios plasma inmmune vs casos estudio
metilprednisolona
Immune plasma
Treated cases Study
Methyl
prednisolone
study*
TOTAL
4
29
20
60
CFR (%)
}
14%
}
33%
DEATHS
p
}
0.05
OR
(95%
CI)
0.32 (0.101.00)
• No se observaron efectos adversos serios asociados a la
administración de plasma inmune
P Vial, 2014 _38
Prevención
- Medidas educativas y otras: objetivo disminuir factores de riesgo
y exposición
- Anticuerpos neutralizantes post exposición
DNA vaccine generated duck polyclonal antibodies as post-exposure prophylactics to prevent
hantavirus pulmonary syndrome (HPS)
Rebecca Brocato1, Matthew Josleyn1, John Ballantyne2, Pablo Vial3, Jay W. Hooper1*
- Vacunas
HANTAVAX: vacuna virus Hantaan. Virus completo inactivado
Disponible en Asia desde1990. Buena inmunogenicidad, sin datos eficacia
Uso en Corea del Sur: en poblaciones de riesgo y niños (universal)
dos dosis separadas por un mes (requeriría refuerzo anual)
VACUNA DNA Segmento M completo (Hantaan), en evaluación
P Vial, 2014 _40
Gracias…