Transcript Diapositiva 1 - e

Produzione di proteine della fase acuta
Attivazione della risposta allo stress
Leucocitosi
Induzione della febbre
RISPOSTA DI FASE ACUTA
Il-1
IL-1
TNF
TNF
IL-6
Diminuzione di albumina
e dei livelli di Ferro
Aumento di:
Fibrinogeno
Α1- antitripsina
Pentrassine
Proteine della fase acuta
Sono prodotte dal fegato
La produzione è stimolata dalle citochine
Proteina C reattiva
SAA, precursore sierico dell’amiloide A
SAP, proteina sierica P dell’amiloide
Proteine del complemento
Fattori della coagulazione
Attività delle proteine della
fase acuta
Amplificazione della risposta flogistica per aumento
delle proteasi plasmatiche
Proteina C reattiva, SAA e SAP si legano alla capsula batterica
Opsonizzazione
Attivazione del complemento
Pentrassina
Prodotta dal fegato
I livelli sierici sono molto ridotti (5mg/L),
aumenta e diminuisce rapidamente
(monitoraggio di condizioni in rapida evoluzione
monitoraggio del trattamento)
Interagisce con la fosfatilcolina della parete dei batteri
generando siti che vengono riconosciuti dal sistema del complemento (C1q)
Lega detriti necrotici e alcune cellule batteriche favorendone l’eliminazione
L’innalzamento dei livelli di PCR è determinato in:
Infezioni batteriche
Traumi
Decorso post operatorio
Infarto del miocardio
Infezioni virali gravi
Infezioni croniche
Artrite Reumatoide e Febbre Reumatica
Lupus Eritematoso Sistemico
Tumori maligni
VES
Dipende dal processo di aggregazione degli eritrociti
Il fibrinogeno si lega ai globuli rossi, si formano accumuli di eritrociti che sedimentano più velocemente
The RBC's here have stacked together in long chains.
This is known as "rouleaux formation" and it happens with increased serum proteins,
particularly fibrinogen and globulins.
Such long chains of RBC's sediment more readily.
This is the mechanism for the sedimentation rate,
which increases non-specifically with inflammation and increased "acute phase" serum proteins.
VES
Si modifica in un tempo relativamente lungo (1-2g)
VELOCITA' DI ERITROSEDIMENTAZIONE (VES)
Misura la rapidità con cui le emazie sedimentano nel plasma in cui sono sospese
VALORI NORMALI DELLA VES
- NEONATO:
non oltre 2 mm/ora
- SOGGETTI GIOVANI E ADULTI:maschi (fino a12 mm/ora) femmine( fino a 15 mm/ora
- SOGGETTI ANZIANI (oltre 65 - 70 anni) fino a 38 mm/ora
Variazioni della VES
- MALATTIE INFETTIVE ACUTE E CRONICHE (no infezioni virali)
- MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE
- MALATTIA ACCOMPAGNATE DA DANNO TESSUTALE
(ustioni estese, traumi, necrosi ischemiche)
- TUMORI MALIGNI (++ se accompagnati da metastasi)
- INFARTO DEL MIOCARDIO
- GRAVIDANZA (dal 3. mese)
- USO DI ESTROPROGESTINICI
- IPO E IPERTIROIDISMO
- ANEMIE GRAVI
I valori più elevati si rilevano nelle neoplasie specie metastatiche, mal ematologiche (mieloma),
mal del collageno, mal renali con ins renale, infezioni.
Nel 3% dei casi è aumentata in assenza di malattia rilevabile
La VES non è indicata per monitorare modificazioni di breve durata del processo flogistico-necrotico,
perché è influenzata da proteine plasmatiche che sono o proteine della fase acuta lente (fibrinogeno)
o che non appartengono a questo gruppo (immunoglobuline).
Risposta allo stress
Aumentata increzione della surrenale
corticale: glucocorticoidi
midollare: catecolamine
Conseguenze metaboliche:
gluconeogenesi e iperglicemia
catabolismo delle proteine muscolari
lipolisi, chetogenesi e acidosi
dispepsia
ritenzione idrica e ipertensione
Aumento della: frequenza cardiaca e della pressione arteriosa
Diminuzione della sudorazione, freddo, anoressia, sonnolenza e malessere
probabilmente dovuto all’effetto delle citochine sulle cellule cerebrali
IL-1,TNF
IL-6,G-MCSF,
CSF, IL-5
%
Numero assoluto
Granulociti
neutrofili
45-70
1.700-7.000
Granulociti
eosinofili
1-5
50-500
Granulociti
basofili
0,5-1
20-50
Linfociti
20-40
1.500-4.000
Monociti
3-10
100-1.000
Tipo
Mobilizzazione dal circolo e dal midollo
Aumento della produzione midollare
Neutrofilia nelle infezioni batteriche
Eosinofilia nelle allergie e nelle infestazioni
Linfocitosi e monocitosi nelle infezioni virali
Linfo-Monocitosi nelle infezioni croniche
Aumento della temperatura corporea
(iperpiressia)
per alterazione della termoregolazione
dovuta all’azione delle citochine proflogistiche
SIRS
Attivano tutte
le cellule monocitico-macrofagiche
ed endoteliali
Gli induttori della risposta infiammatoria
sono presenti in circolo
Acidosi, tumori, Traumi, Dialisi, Ustioni
Materiali bioincompatibili
Monociti
Macrofagi
TNF, IL-1, IL-6
SIRS
E’ una risposta infiammatoria sistemica innescata
da prodotti di degradazione tissutale
Presente in gravi traumi, es. ustioni
E’ caratterizzata dalla presenza in
circolo di agenti microbici
Lo shock settico
è la manifestazione più grave di una sindrome infiammatoria sistemica
causata da agenti microbici
Definizione
INFEZIONE: risposta infiammatoria alla presenza di un
microrganismo o l’invasione di tessuti normalmente sterili da
parte di microrganismi.
SEPSI: risposta sistemica all’infezione che risponde ad almeno
due dei seguenti requisiti:
Temperatura >38˚C o <36˚C
Frequenza cardiaca >90 battiti/min
Frequenza respiratoria >20 atti/min o PaCO2<32 mmHg
Leucociti >12000 o <4000 o forme immature >10%
SHOCK SETTICO: sepsi con ipotensione che non risponde ai fluidi
con segni di ipoperfusione, oliguria e improvvisa alterazione dello
stato mentale.
Dati epidemiologici
• INCIDENZA: 3 casi/1000 individui
750 000 casi/anno
Responsabile del:
30% di mortalità nei reparti di terapia intensiva
40% di mortalità nelle persone anziane
50% di mortalità nelle persone con shock settico
Entrata dei microrganismi:
Polmoni
Cavità addominale
Sistema urinario
Infezioni primitive del sangue
Fattori non infettivi
INFEZIONE
RISPOSTA INFIAMMATORIA
SISTEMICA
Immunità innata
Immunità adattativa
Espressione clinica
Citochine,
fattori attivanti,inibenti
Strutture microbiche che interagiscono con il sistema immune
innato vengono denominate PATHOGEN-ASSOCIATED
MOLECULAR PATTERNS- PAMPS.
I Gram – agiscono mediante l’LPS
Struttura della parete dei Gram -
Struttura dell’ LPS
Dopo il riconoscimento segue l’amplificazione del segnale
L’amplificazione viene mediata da numerose citochine,
TNF-α e IL-1
Sono citochine rilasciate nella fase precoce della sepsi
Terapia anti TNF-α e IL-1 non riesce a bloccare l’evento sepsi perché si interviene troppo tardi in una
fase dove agiscono altri fattori.
HMGB1 (high mobility group B1)
Prodotta dai macrofagi, proteina simil-citochine che compare in una fase più tardiva dopo la
stimolazione da parte dell’ LPS.
Aspetto istologico di tessuto
polmonare normale
Aspetto istologico di tessuto
polmonare dopo somministrazione di
HMGB-1
Attivazione della cascata coagulativa
La sepsi altera l’equilibrio
tra i meccanismi procoagulanti e anticoagulanti
Aumento della formazione di coaguli di fibrina nel microcircolo
Alterata ossigenazione dei tessuti
Danno cellulare.
LPS e gli altri componenti microbici
attivano contemporaneamente più
cascate.
La combinazione di difetti di
contrazione miocardica,
alterazione del tono vasale periferico,
occlusione del microcircolo
inducono
ipoperfusione tissutale e inadeguata
ossigenazione
danno d’organo.
Ruolo della genetica
Esiste una individualità estremamente variabile nella clinica della sepsi.
Sono state
ipotizzate delle variabilità genetiche dei geni codificanti i mediatori endogeni
dell’infiammazione.
TNF, IL-1, IL-10 e INF-γ
Gli studi sulla genetica dei mediatori della risposta infiammatoria risultano utili
nell’ individuare i soggetti a rischio di sviluppare un severo quadro clinico e
definire il beneficio di una terapia specifica contro i mediatori della sepsi.
Segno sistemico più caratteristico dell’infiammazione
Alterazione funzionale dei
neuroni dei centri
termoregolatori ipotalamici
Eziologia della febbre
•
Infezioni e infestazioni
• Processi infiammatori
• Traumi
• Necrosi tessutali
• Malattie immunitarie
• Emorragie e trombosi
• Ustioni
• Tumori
• Gotta
• Emolisi intravasale
Poichilotermi
Omeotermi
Capaci di mantenere la temperatura entro
livelli costanti
(36°-38° C)
Hanno temperatura corporea simile a
quella dell’ambiente
Termoregolazione
•
•
•
Ipotalamo anteriore Centro termoregolatore
Ipotalamo posteriore Centro vasomotorio
Tiroide
Terminazioni nervose
Nell’area preottica esistono quattro tipi di neuroni deputati alla termoregolazione
W recettivi di variazioni termiche
I insensibili
W (maggiore 37°) w effettori della perdita di calore
W (minore 37°) c effettori di produzione di calore
Produzione di calore
Metabolismo
Attività muscolare
Dispersione di calore
Vasodilatazione cutanea
Perspirazione e sudorazione
Sangue circolante
Temperatura normale:36.8+/-0.4°C
mattina 37.2°C
pomeriggio 37.7°C
Variazione giornaliera 0.5-09
Il-1, TNF, IL-6, PGE2
 stimolano il centro vasomotore che eccita il simpatico
 inducono l’increzione dell’ormone rilasciante il TSH
Rialzo termico per:


aumento del metabolismo tramite gli ormoni tiroidei
vasocostrizione cutanea tramite il simpatico
PIROGENI ESOGENI
endotossine dei batteri Gram-negatici
tossine batteriche degli stafilococchi A e B
gli attivatori della fagocitosi
alcuni virus
agenti farmacologici
Molecole intracellulari liberate durante la necrosi
Sono di natura liposaccaridica
Scarso potere antigenico
Termostabile (100°C)
Azione tossica aspecifica:
Aumento della temperatura corporea
Leucopoiesi
Alterazione della funzionalità endocrina
Lesioni vascolari e conseguenti disturbi circolatori
Alterazione dei processi della coagulazione
Importanza della ricerca dei Gram-neg
nell’ambiente
Staphilococcus aureus
Streptococco A e B
Inducono fagocitosi
Peptide muraminico (MDP)
Mixovirus
steroidi, antiblastici e alcuni antibiotici, inibitori delle
monoamminossidasi, antidepressivi triciclici, amfetamine
LSD, ectasy e cocaina
I pirogeni esogeni iniettati nel coniglio:
•richiedono un tempo di latenza per indurre febbre
•l’iniezione di endotossina batterica è inefficace se presente leucopenia
•l’inoculazione di siero di un coniglio con febbre induce febbre
I pirogeni esogeni agiscono attraverso
la liberazione di pirogeni endogeni
Infezioni
Mediatori dell’infiammazione
Reazioni immunitarie
Molecole intracellulari liberate in corso di necrosi
Monociti-macrofagi
Neutrofili
Cheratinociti
Endoteliociti
Miociti
Cellule nervose
Tossine microbiche
IL-1
TNF
IFN
IFNβ
IFN
IL-6
IL-2
IL-8
Endotelio
Ipotalamico
PGE2
cAMP
circolazione
Organum Vascolarum Laminae Terminalis
(organi vascolari circumventrocolari)
L’aumento della temperatura è dovuto:
Precoce, termoconservazione
Lento, termogenesi
Asse ipotalamo-ipofisi-tiroide
Aumento di T3 e T4
I recettori per gli ormoni tiroidei sono presenti in molti tessuti
Attivazione del metabolismo glicidico e lipidico
Aumentato consumo di ossigeno
Aumentata produzione di ATP
Attivazione dei geni delle ATP-asi ioniche (pompa Na/K e pompa Ca)
Elevata produzione di ATP calore
Termogenine dal tessuto adiposo azione disaccoppiante
Enzimi del metabolismo energetico lipolitico
Aumentano
il consumo di
Ossigeno
Aspetti clinici della febbre
• Rialzo termico
 Termodispersione
Vasocostrizione
 Termoproduzione
Brivido
• Stasi o fastigio
 Termoproduzione
• Defervescenza
per lisi(lenta) o per crisi
 Termodispersione
Vasodilatazione
 Metabolismo
(brusca)
Sudorazione
Febbricola + 1°C v.n.
Media
+1-2°C
Alta
+2-3°C
Altissima, oltre 41,5°C
IPERPIRESSIA
Il valore della temperatura corporea supera i 41.5°C
Le cause più frequenti sono:
Ipertermia
Patologie endocraniche
Infezioni severe
Oltre i 43°C si verifica il colpo di calore
Attenzione produzione di HPS
Tipi di febbre
Febbricola: aumento di 1°C si associa a processi con scarsa carica batterica
(tonsilliti, granuloma dentario, colecestiti, sinusiti)
Erratica: picco febbrile medio-alto: si registra nel corso della giornata e scompare
(caratterizza la cistite)
Continua: temp elevata (40-41°C) con variazioni quotidiane di circa 1°C)
(Polmonite,Tifo)
Remittente: varia di oltre 1°C senza scendere al di sotto dei 37°C
febbre di tipo settico (streptococco), endocardite batterica
Intermittente: periodi di rialzo termico e periodi di apiressia, si presenta con
diverse varianti
Es: malaria 2-4 giorni, rickettsiosi (5), e lehismania (biquotidiana)
Ricorrente: rialzo termico e defervescenza durano alcuni giorni, es Borrelia
e avvengono bruscamente
Ondulante: defervescenza e rialzo termico avvengono lentamente
(brucellosi, linfomi)
Alterazioni metaboliche da febbre
• Ormoni tiroidei
aumento del consumo di ossigeno
tachicardia (70-90 aumento 8)
e tachipnea (16-20)
Rapporto frequenza respiratoria e frequenza polso, 1/4
• Ormoni surrenalici
gluconeogenesi e iperglicemia
catabolismo delle proteine muscolari
lipolisi, chetogenesi e acidosi
dispepsia
ritenzione idrica e ipertensione
Alterazioni metaboliche
-Aumento processi ossidativi
metabolismo basale
-Carboidrati
iperglicemia
-Mobilizzazione acidi grassi dai depositi: chetonemia. chetonuria
-Negativizzazione metabolismo proteico
-Eliminazione con le urine di azoto e creatinina
-Metabolismo idro-salino: oliguria, ritenzione di cloruri, eccessiva
eliminazione K e fosfati
Apparato circolatorio
tachicardia
Apparato respiratorio
polipnea
Apparato digerente
anoressia, nausea e vomito
Sistema nervoso
delirio
Non è mediata da citochine infiammatorie
Febbre ipotalamica
Ipertiroidismo primitivo
Ipertermia maligna:
neotermogenesi sostenuta da una rallentata chiusura dei canali del Calcio
Sindromi ereditarie : febbre periodica familiare
Associate a mutazione del recettore per TNF
Associata a elevati livelli di IgD