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Establecimiento del plan corporal:
Reguladores Moleculares
Prof. Dr. Rodrigo Barra Eaglehurst
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Apoptosis
Herramientas experimentales
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Embriología experimental: transplante de
tejidos, eliminación de células o estructuras.
Genética: híbridos interespecies, mutantes
con aumento o supresión de expresión de
un gen determinado.
Además la observación clínica de trastornos
del desarrollo.
Hans Spermann (1869-1941)
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Primer embriólogo en identificar un campo
morfogenético.
Premio Nóbel 1935.
E.B Lewis, E. Wieschans, C. Nueslein
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1995 obtienen el Nóbel de medicina por el
descubrimiento de los genes del control del
desarrollo embrionario.
Genes del desarrollo en vertebrados
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Genes de segmentación.
Genes Homeobox (HOX).
Genes Paired-box (PAX).
Genes con la caja HMG de tipo SRY (SOX).
Genes T-box (TBX).
Genes Zinc Fingers.
Genes de Transducción de señales: FGFR.
Genes reguladores negativos de la proliferación.
Genes de segmentación.
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Se descubrieron primero en insectos donde
controlan la formación de los distintos
segmentos corporales.
Tres tipos principales según el fenotipo
mutante:
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Gap: presentan deleción de segmentos de
grupos adyacentes.
Pair rule: que deleccionan segmentos
alternados.
Segment polarity causan la deleción de
determinadas porciones de cada segmento o
su duplicación anómala.
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Los genes segment polarity producen dos
familias de morfogenos altamente
conservados en la evolución: hedgehog y
wingless.
En mamiferos hay 3 homólogos : Sonic
hedgehog , Desert hedgehog y Indian hedgehog .
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Sonic hedgehog
(SHH) es fundamental
en el desarrollo del
tubo neural ventral, la
perdida de su función
produce la
holoprosencefalia.
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SHH induce la
proliferación de la
notocorda, cerebro
anterior y algunos
puntos de polaridad
en las extremidades.
Su receptor es patched
(Ptch)
Genes homeóticos (HOX)
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El término homeosis fue propuesto por
Bateson (1894) para describir la
transformación de una estructura del
cuerpo en otra, pero en otro segmento
corporal; por ejemplo, en Drosophila la
antena de la cabeza puede
transformarse en un segundo par
patas.
Genes homeóticos (HOX)
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Descubiertos inicialmente en drosophila,
determinan la identidad de los diferentes
segmentos corporales.
Contienen un secuencia altamente
conservada de 180 pb conocida homeobox,
son importantes factores de transcripción,
que especifican un destino celular y
establecen un eje regional.
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Mutaciones del
HOXD13 producen
sindactilia.
Los genes HOX de las
distintas familias son
muy similares
(parálogos) de modo
que su acción es
redundante.
Genes Paired-box (PAX)
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Los genes PAX codifican para factores de
transcripción nuclear, que regulan procesos del
desarrollo, tanto en vertebrados como en
invertebrados. La diversidad de efectos que
muestran estos genes se refleja en su estructura;
todos codifican para proteínas que se unen al DNA
por una región de dominio doble conocida como
«paired domain», de donde deriva su nombre, ya
que dicha región constituye una homeocaja (paired
domain homeobox).
Genes Paired-box (PAX)
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Identificados originalmente en drosophila.
Poseen una secuencia altamente conservada
de 130 aminoácidos.
Codifian para factores de control de la
transcripción.
Se han identifiado nueve genes PAX en el
ratón, son muy importantes en el desarrollo
del SNC y de la columna vertebral.
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Los genes Pax murinos han mostrado ser
proto-oncogenes. Los PAX humanos han
mostrado jugar un interesante papel en el
desarrollo de neoplasias.
Los nueve miembros de la familia PAX
se han agrupado en cuatro clases con base
en similitudes estructurales, ya que todos
conservan una región de dominio de 128
aminoácidos (paired domain).
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Clase I. PAX 1 y 9. No se expresan en el SNC.
PAX 1 se expresa en la parte del esclerotomo de
los somitas y contribuye al desarrollo del esqueleto,
sobre todo de las vértebras. PAX 1 se localiza en
20p11 y PAX 9 en 14q12-13.
Clase II. PAX 3 y 7. Son los que se expresan
más tempranamente durante el desarrollo
embrionario. PAX 3 juega un papel importante en el
desarrollo del tubo neural y de los músculos de las
extremidades. Se localiza en 2q35 y su mutación
produce el síndrome de Waardenburg. PAX 7
localizado en 1p36.2, posiblemente esté
involucrado en el desarrollo de rabdomiosarcoma.
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Clase III. PAX 2, 5 y 8. PAX 5, localizado en 9p13, quizás sea
el mejor estudiado; es un importante regulador del desarrollo
de linfocitos B. PAX 5 se expresa en meduloblastomas y en
astrocitomas, su expresión se correlaciona con el progreso de
la malignidad: en astrocitomas coincide con la expresión de
los oncogenes myc, fos y jun; pero correlaciona en forma
inversa con la expresión del gen tumor supresor p53. PAX 2,
localizado en 20p11, se ha asociado a un síndrome
caracterizado por colobomas del nervio óptico, hipoplasia
renal, proteinuria y reflujo vesicoureteral. PAX 2 y PAX 8, este
último localizado en 2q12-14, se expresan en el mesénquima
condensado antes de su diferenciación; se han encontrado
expresados en el tumor de Wilms. Se ha sugerido que PAX 8
regule la expresión de la adhesina N-CAM.
Clase IV. PAX 4 y 6. PAX 6, localizado en el cromosoma
11p13, se ha considerado como un gen clave en el desarrollo
del ojo, ya que su mutación causa aniridia. PAX 4 se ha
localizado en el cromosoma 7
Genes con la caja HMG de tipo SRY
(genes SOX).
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El gen SRY codifica para el factor
determinante de la formación testicular, se
ubica en el cromosoma Y, su presencia es el
factor fundamental para la expresión del
fenotipo masculino.
Los genes SOX comparten una región de 79
aminoácidos con el SRY, conocida como la
caja HMG.
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Son reguladores del transcripción y se
expresan en tejidos específicos durante la
embriogénesis, ej: SOX1, SOX2 y SOX3 se
expresan en el desarrollo embrionario del
SNC del ratón.
La perdida de SOX9 produce la displasia
campomélica, caracterizada por
arqueamiento de los huesos largos,
reversión sexual de los varones
cromosómicos.
Genes T-box (TBX)
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El gen T del ratón es fundamental para la
formación del mesodermo y diferenciación de la
notocorda. Los heterocigotos para mutaciones con
perdida de función tienen una cola corta y
malformaciones vertebrales a nivel del sacro.
También llamado Brachyury codifica para un factor
de transcripción que Contiene un dominio
activador y otro represor.
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Genes TBX comparten un dominio
llamado T-box, se encuentran dispersos por
el genoma humano.
TBX 5 causa el síndrome de Holt-Oram.
(cromosoma 12).
TBX 6 causa síndrome de di george (
cromosoma 22).
Fundamentales para el desarrollo del
corazón y los arcos faringeos.
Genes dedos de zinc
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Son factores de
transcripción
caracterizados por
formar lazos en forma
de dedos con un
centro de Zn.
Genes de Transducción de señales
Receptores de los factores de crecimiento de
fibroblastos (FGFR)
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Los FGFR desempeñan un rol
importantísimo en la embriogénesis
regulando la división, migración y
diferenciación celular.
Se han identificado 9 FGFR, son una familia
de receptores tirosina quinasas
transmembrana.
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Las mutaciones de los FGFR influyen en
dos grupos de alteraciones del desarrollo las
craneosinostosis y las displasias esqueléticas.
Sind. Crouzon.
Ej. Acondroplasia