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学习与记忆的研究 扈文芳 心理0701 学习与记忆 content 一个真实故事留下的启 迪 19世纪中期在美国东北部一个小城镇附近有一群工人在精明 能干的领班Cage的带领下建造铁路。为了炸开拦路的巨大岩石，Cage 亲自在岩石上钻孔并装入炸药，他用一根铁棒插入孔洞，将炸药压紧， 由摩擦产生火花而点燃炸药。然而强大的爆炸力使铁棒从孔洞中射出， 恰好穿入Gage大脑前额叶又从头顶飞射出去。Cage当场倒地，四肢抽 搐，头脑伤势特别严重。经过抢救和两个多月的治疗，Cage身体康复 了，但他完全变了:原来那个精明、能干、温和、善良的人不存在了， 变成了喜怒无常、粗鲁无礼、冷漠孤僻、没有责任心的人。他被老板 解雇了，流浪街头。Cage死后，他的头颅骨和那根击伤他头部的铁棒 一同陈列在美国哈佛大学医学院。这件事在当时引起美国医学界的轰 动，说明大脑对人的性格、才能、行为举动有重要作用。 学习与记忆 神经生理机制 主要探讨学习记忆在脑 中的定位及其伴随的生 物电活动规律 学习与记忆的脑机制 神经生化机制 主要阐述神经递质、神 经肽及生物大分子对学 习记忆的作用及其机制 学习与记忆 content 分子生物学 分子生物学技术应用于神经生物学的研究， 使这一领域在基础研究方面取得了长足发展， 有关脑功能尤其是学习记忆的功能和结构基 础的分子机制研究获得了更多的结果，阐明 的与学习记忆相关的基因成百上千。 脑等位论与机能定位论 的统一 拉什里提出大脑的机能性整体机能原则 汤姆孙 切除大脑的动物仍可建立经典的顺眼条件反 射（建立的重要结构是小脑） 尽管暂时联系的形成是神经系统的普遍功能，符合脑 等位论思想，但学习类型和复杂程度的不同完成学习过 程的脑区域也有所不同，这又有符合机能定位论的思想。 可以说脑机能的整体性和等位性与机能定位性同时存在 于学习过程，是脑功能对立统一的两个方面。 学习与记忆 学 习 与 记 忆 能力 过程 障碍 衰退 实验 学习与记忆能力 content 以往对学习记忆功能的研究主要集中于海马脑区 的认知性学习记忆过程,但近年来的神经科学研究发现, 小脑也具有学习记忆功能。 运动性学习记忆是小脑的学习记忆形式,它是快速、 准确地完成各种复杂运动所必需的学习和记忆过程,是 有别于海马区的认知性学习记忆的另一种重要的学习 记忆类型。 海马脑区的认知性学习记忆能主要通过海马细胞 上的NMDA受体及神经细胞突触的长时程增强(Longtermpotetiation, LTP)来实现;而小脑运动性学习记 的机制则主要是通过小脑蒲肯野氏细胞上AMPA受体及 其突触的长时程抑制(long-terdepression, LTD)来完 成学习记忆过程。 学习与记忆能力 content LTD是小脑运动性学习记忆的细胞突触模式和神经基础,其本质是介导小脑 平行纤维-蒲肯野氏细胞传递突触兴奋性的AM-PA受体对突触前膜所释放的神经 递质———谷氨酸的长时间失敏 LTD主要包括两种类型:①异源性LTD(heterosynaptic LTD):同时刺激颗粒细胞-平 行纤维-蒲氏细胞连接通路和爬行纤维-蒲氏细胞连接通路,可引起平行纤维-蒲氏 细胞连接通路上被刺激的突触产生LTD;②同源性LTD(homosynaptic LTD):即单 独刺激颗粒细胞-平行纤维-蒲氏细胞连 接通路或爬行纤维-蒲氏细胞连接通路,可引起受刺激的通路上产生LTD。多数小 脑LTD属于异源性LTD。 小脑运动性学习记忆功能的作用 调节眼球运动 动眼条件反射是 小脑重要的学习记忆功能 指标,该反射是指头部发 调节瞬膜反射 生移动时眼球产生伴随的 协调移动。其形成机制与 瞬膜条件反射是指给予条件刺 LTD密切相关。 激时,动物眼球产生瞬膜运动。 它是反映小脑运动性学习记忆 能力的经典指标。Phillip等的 研究发现,小脑方形小叶后部区 (HVI)是形成瞬膜反射的重要功 能区,HVI区蒲氏细胞与LTD的形 成密切相关。 学习与记忆过程 学习和记忆是与认知有关的两个不同过程,其中,记忆又分为陈述性 记忆和非陈述性记忆两个主要系统。突触可塑性是记忆痕迹的基 础,LTP是突触可塑性的重要表现形式,其变化与多种蛋白质的表达 有关,不同的学习记忆过程会引起不同的基因表达并产生不同的蛋 白质。 学习与记忆过程 content 作为在学习记忆中研究最为深入的细胞转录因子,CREB在学习记忆 过程中的重要作用已得到充分的肯定。提高CREB活性或功能有望成为 改善学习记忆功能的新途径,甚至可能改善正常衰老相关的学习记忆功 能下降 CREB磷酸化参与学习记忆过程的机制 CREB磷酸化与LTP、双向突触可塑性 增加沉默突触数量、新的突触连接生成 CREB磷酸化与神经元竞争、选择 CREB磷酸化与神经元发育、分化、存活 content 学习与记忆过程 突触蛋白 突触蛋白在学习记忆过程中的作用突触蛋(synapsin)是一种与突 触结构和功能密切相关的膜蛋白,在突触的可塑性以及长时程增强 (long-time potentiation,LTP)中起着重要作用。而突触可塑性 是突触对内外环境变化作出反应的能力,是学习记忆的神经生物学 基础。LTP一直被认为是学习记忆的神经基础之一,是突触可塑性 的功能指标,也是研究学习记忆的理想模型。 学习与记忆过程 content 突触蛋白在学习记忆过程中的作用及机制目前学术界推测学 习记忆的机制可能是: ①突触前膜内递质量的变化; ②突触后膜上受体量的变化; ③突触数目的增减。 突触蛋白在第一和第三个可能机制中发挥着重要的作用。 Kushner等认为突触前的可塑性在学习和记忆的调控(这种在 进化中高度保守的调控)机制中起着重要作用。 学习与记忆衰退 content 学习记忆能力减退是衰老的主要表现之一,探讨学习记忆能力减退的 神经生物学机制是脑衰老研究的一个主要方面。在与学习记忆有关的脑 区中,海马结构的作用显得特别突出。海马体积的大小,海马内神经元结 构和海马内突触连接的大小、形态等与学习记忆均有明显的相关性。神 经胶质细胞是构成脑的主要成份之一,衰老时胶质细胞发生明显改变,主 要表现为细胞数目、大小和表达蛋白质能力的改变。然而,这些改变与学 习记忆之间关系的报道却很少。另一方面,中枢神经递质的改变如乙酰胆 碱、GABA等与老年学习记忆减退的关系亦受到广泛的重视。 学习与记忆方法 content 学习和记忆是人和动物不可缺少的脑功能，为了解学习记 忆的机制，人们设计出各种学习记忆的行为学实验方法用于记 忆的研究。 一、Morris水迷宫实验 Morris于1981年发明开始用于动物的学 习记忆研究。从此以后，Morris水迷宫逐渐成为研究学习记 忆的最常用的实验方法之一。 自从20多年前Morris水迷宫被发明以来，很多学者都采用此方法研 究动物的空间记忆能力，并在经典的水迷宫基础上进行了很多改进， 如Markowska发现如果在空间探索试验阶段中能让平台间歇性的出 现，这样较经典的方案能更加敏感的地测量动物的空间记忆能力。 Arteni采用双平台的水迷宫，轮流升起其中一个平台的方法来测量 动物的工作记忆等等。Morris水迷宫广泛用于啮齿类动物的视觉相 关的空间记忆和工作记忆的测量中，但是否适用于测量动物的长时 记忆还存在争议。 学习与记忆衰退 content 柯尊记用改良Morris水迷宫将老年大鼠分为老年学习记 忆减退组和老年学习记忆正常组,并与青年组对照,检测其空 间参考记忆和空间工作记忆,并对海马结构内胶质纤维酸性 蛋白(GFAP)阳性胶质细胞和GABA能中间神经元在光镜和电镜 水平进行定量分析。 结果显示老年学习记忆减退大鼠的空间参考记忆能力明 显下降,并且其行为模式发生了改变,空间工作记忆改变不明 显;齿状回分子层的病理改变非常明显,表现为GABA能神经元 丢失和GFAP阳性胶质细胞增生。相关分析表明齿状回分子层 的病理改变与老年学习记忆减退有密切关系。 学习与记忆方法 content 二、放射状迷宫实验 放射性迷宫最先由Olton和Samuelson于1976年应用于动物的空间记忆 研究，后被许多学者采用，并对其进行了很多改进，有学者如Bunce对 实验方案还进行了改进，在动物探索完一半的臂后，把动物从迷宫中取 出来放置若干分钟后再放人迷宫中，让动物继续寻找食物。放射状迷宫 中动物完成实验的主 要动机是获得奖赏(食物)。有些学者通过对放射性迷宫的改进，使动物 完成实验的动机由获得奖赏变为逃避厌恶 学习与记忆方法 content 三、Barnes迷宫实验 四、T型迷宫实验 五、被动回避实验 六、主动回避实验 七、其他 国内外的学者们还发明了很多其它的方法对学习记忆来 进行测量。如staay叫采用的锥体空间定向实验 学习与记忆障碍 content 颞叶梗塞致学习记忆障碍的机制研究 微透析分析与超微结构观察应用光化学的方法建立了颞叶梗塞性学习 记忆障碍动物模型。海马区神经介质类氨基酸的变化用微透析技术进 行活体动态观测、超微结构改变用TEM电镜观察，并同时观察光镜 下的神经细胞变化及鼠的学习记忆障碍。 结果发现:(1)颖叶梗塞性痴呆鼠其海马区有大量兴奋性和抑制性氨基 酸释放; (2)痴呆鼠海马区神经突触有大量囊泡聚集，晚期大小不均; (3)痴呆鼠脑新皮层及海马锥体细胞均有选择性坏死; (4)氨基酸的释放量与选择性神经细胞损伤及学习记忆障碍有关。 学习与记忆障碍 content 学习记忆功能障碍与 基底前脑胆碱能神经元改变的关系 目的:通过大鼠脑震荡模型观察基底前脑胆碱能神经元的改变,初步探讨脑震荡后学习 记忆功能障碍与基底前脑胆碱能神经元改变的关系。 方法:采用自制单摆式机械打击装置,建立脑震荡大鼠模型,用Morris水迷宫(MWM)实验评 价学习记忆功能,用胆碱乙酰转移酶(ChAT)标记大鼠基底前脑的胆碱能细胞,并进行定量 检测。 结果:与对照组相比,脑震荡后1~7天进行MWM实验的大鼠在前3天找到平台的时间显著 延长(P<0.05);与对照组相比,基底前脑内侧隔核(MSN)、斜角带核垂直支(VDB)ChAT阳 性表达细胞数在脑震荡后明显减少(伤后1、2、4、8天组与对照组比较P<0.05)。结论: 基底前脑胆碱能神经元在脑震荡后明显减少,这可能与脑震荡后学习记忆功能损害有关。 学习与记忆障碍 content 引起中枢学习记忆障碍的因素较多,其中衰老和老年性痴呆是导致 中枢学习记忆功能障碍的主要原因。目前关于衰老及老年性痴呆的发病 机制尚不清楚。早在70年代,Walford就从免疫学角度提出了衰老的自身 免疫反应学说。他指出,尽管衰老原因不明,但就其病因学而言,自身免 疫过程起着重要作用,衰老并非是细胞死亡和脱落的被动过程,而是细胞 最为积极的自身破坏过程。 无论是人还是动物在衰老过程中,学习记忆功能的衰退常伴随免疫 功能的衰退,两者并行发生。此外,血清自身抗体的滴度明显增高。一些 老年性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)也常伴随明显的 免疫功能异常。Hartwig也认为AD与免疫衰老相关。近年来,随着在脑内 主要组织相容性抗原(MHC)、补体、抗体等各种自身免疫反应物质的发 现,自身免疫反应学说日益受到人们的重视。 联络皮层 前额叶联络皮层 1935年雅各布森的延缓反映实验一直被誉为经典的实验范 式（空间辨别模式 ：延迟延缓和交替延缓）P93 颞顶枕联络区皮层与学习 该层受损伤的病人由于损坏的位置不同而产生不同的认知 障碍P92 学习与记忆 content 当年Cage受伤最严重的部位—大脑前额叶有多种重要功能。 动物实验已经证明:大脑前额叶对思维活动有重要作用，并且前额叶神 经细胞具有相当大的可塑性，可以因学习训练而发生变化。实验还证明: 前额叶神经细胞对刺激反应性越强或参与反应的细胞数越多，学习成绩 越好。据资料记载，大脑前额叶在个体发育中成熟最晚，其增长速度有 两次飞跃，第一次在3一4岁，第2次在7一8岁。当然，脑是一个整体， 各个脑区都有自己的主要功能，各脑区分工协作才能使各项功能正常运 转 Thank you!