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Die Rolle des Darmmikrobioms in der frühkindlichen Entwicklung
David Endesfelder
Helmholtz Zentrum München
Scientific Computing Research Unit
Wien, 13.09.2014
Das Darmmikrobiom
•
Mikrobielle Gemeinschaften finden sich in vielen
Körperregionen (z.B. Haut, Mund, Lunge und
Darm)
•
Die meisten Mikroorganismen befinden sich im
Darm
•
Der menschliche Darm beherbergt 10 mal mehr
bakterielle Zellen (ca. 1014) als menschliche
Zellen im Körper
•
Das Darmmikrobiom hat ein ca. 150 mal
größeres genetisches Repertoire (ca. 5 Mio
Gene) als der menschliche Körper
•
Die metobolische Kapazität der Darmbakterien
entspricht in etwa der Leber
•
Das Darmmikrobiom wird daher oft als
vergessenes Organ bezeichnet
From the August, 18 2012 cover of "The Economist"
Das Mikrobiom verschiedener Körperregionen
Spor et al.
Nature Reviews Microbiology 2011
Taxonomische Einordnung
Chordatiere
Säugetiere
Primaten
Hominidae
Homo
Homo sapiens
Aufgaben des Darmmikrobioms
Abbau von nicht verdaulichen
Nahrungsprodukten
Entwicklung des
Immunsystems
Bereitstellung von Energie
Entwicklung der
Mucusschicht
Synthese essentieller
Vitamine (z.B. K und B)
Schutz vor der Invasion
mit Pathogenen
Messung des Darmmikrobioms
• Die meisten Bakterien sind nicht
kultivierbar
• 16S rRNA Sequencing und
Metagenom-Sequencing
• Schätzung der Zusammensetzung
des Mikrobioms
• Identifikation neuer Bakterienarten
Der Einfluss von Umweltbedingungen
Sommer et al.
Nature Reviews 2013
Besiedlung des kindlichen Darmmikrobioms
Spor et al.
Nature Reviews Microbiology 2011
Entwicklung zum adulten Mikrobiom
Yatsunenko et al.
Nature 2012
Dominguez-Bello et al.
Gastroenterology, 2011
Geburtsmodus beeinflusst die Besiedlung des
frühen Darmmikrobioms
Dominguez-Bello et al.
PNAS 2010
Dominguez-Bello et al.
PNAS 2010
Einfluss der Ernährung
Kinder werden noch gestillt
De Filippo et al.
PNAS 2010
Koenig et al.
PNAS 2011
Veränderung des Darmmikrobioms über die
Zeit
Endesfelder et al., Diabetes 2014
Bakterielle Interaktionsnetzwerke
3 stabile bakterielle
Gemeinschaften werden
zum Alter 0.5 Jahre identifiziert
Frühe und späte bakterielle Gemeinschaften
Taxonomische Verteilung
Stillen
Erwachsenes
Mikrobiom
Frühes Mikrobiom
pro/anti-inflammatorische Signale
Bacillus
Charakterisierung nach Phenotypen
Assoziation mit Stillen
Taxonomie vs Funktion
Einfluss der Behandlung mit Antibiotika
(Cyprofloxacin)
Dethlefsen et al., PNAS 2011
Einfluss der Behandlung mit Antibiotika
Dethlefsen et al., PNAS 2011
Enterotypen des Darmmikrobioms
Arumugam et al.
Nature 2011
Assoziation mit Krankheiten
Kinross et al. Genome Medicine 2011
Hygiene Hypothese
• Die Anzahl chronisch-inflammatorischer
Krankheiten ist in den letzten Jahrzehnten
dramatisch angestiegen
• Erhöhte Hygiene durch westlichen
Lebensstil
• Verminderter Kontakt mit
Krankheitserregern, symbiotischen
Mikroorganismen und Parasiten
• Natürliche Entwicklung des kindlichen
Immunsystems wird gestört
• Entstehung von Allergien und
Autoimmunerkrankungen
Gern & Busse
Nature Reviews Immunology 2002
Einfluss auf die Entwicklung des
Immunsystems
•Umweltfaktoren haben eine entscheidende Rolle in der frühkindlichen
Entwicklung des Immunsystems
•Die Kolonisierung der Mucusschicht durch symbiotische und
kommensale Mikroorganismen ist essentiell wichtig
•Symbiotische Bakterien können inflammatorische Reaktionen
verhindern
•Die Kolonisierung des Darms mit Bakterien spielt eine entscheidende
Rolle in der Entwicklung des frühen Immunsystems
Einfluss auf die Entwicklung des
Immunsystems
Renz et al.
Nature Reviews Immunology 2011
Dysbiose
Round & Mazmanian
Nature Reviews Immunology 2009
Darm-Hirn-Achse
•
Bidirektionale Kommunikation zwischen Darm und
Gehirn
•
Das mukosale und das systemische Immunsystem
können sich auf das Gehirn und den Darm auswirken
•
Der Hirnstamm kann als Schaltzentrum für die
Schmerzverarbeitung dienen und kann Signale mittels
dem Rückenmark und dem autonomen Nervensystem
in beide Richtungen senden
•
Im Verdauungstrakt und dem enterischen
Nervensystem können Neurotransmitter und
Neuropeptide die Physiologie des Darms und somit
auch das zentrale Nervensystem beeinflussen
•
Mikrobiota beeinflussen die Entwicklung und die
Funktion des Verdauungstrakts und des zentralen
Nervensystems
O`Mahony et al.
Psychopharmacology 2011
Darm-Hirn-Achse
•
Veränderungen in Gehirn-Darm Interaktionen wurden mit Darmentzündungen,
chronischen Bauchschmerzen, Essstörungen und Veränderungen in der
Reaktion auf Stress und im Verhalten assoziiert
•
Es treten häufig Doppeldiagnosen von Stress assoziierten psychiatrischen
Symptomen und Krankheiten des Verdauungstrakts auf
•
Darmbakterien haben möglicherweise einen signifikanten Einfluss auf die
Darm-Hirn-Achse
•
Die Darm-Hirn-Achse ist ein interessantes Ziel für neue Behandlungsstrategien
für zahlreiche Krankheiten (z.B. Adipositas, Angststörungen, entzündliche
Darmerkrankungen)
Mausexperimente: Einfluss des
Darmmikrobioms auf Gehirnfunktionen
Cryan et al.
Nature Reviews Neuroscience 2012
Effekt des Mikrobioms auf das Gehirn in
keimfreien Mäusen
Erhöhte Produktion von
Stresshormonen in keimfreien Mäusen
Weniger ängstliches Verhalten
keimfreien Mäusen
Diaz Heijtz et al.
PNAS 2011
Sudo et al.
Journal of Physiology 2004
Bakterielle Infektionen
Trichuris muris Infektion verursacht
ängstliches Verhalten
Bercik et al.
Gastroenterology 2010
chronic mucosal inflammation
Medikamente für
entzündliche Darmerkrangen
Citrobacter rodentium Infektion
beeinflusst Gedächtnis
Gareau et al.
Gut 2011
7 tage vor Infektion
WAS=water avoidence stress
Autismus und das Darmmikrobiom
Kang et al.
PLOSone 2013
Probiotika und die Darm-Hirn-Achse
• Kombination aus Lactobacillus helveticus und Bifidobacterium longum
vermindert ängstliches Verhalten in Experimenten mit Ratten
(Messaoudi et al, Br. J. Nutr. 2011)
• Lactobacillus rhamnosus vermindert ängstliches Verhalten in
Mausexperimenten (Bravo et al., PNAS 2011)
• Probiotische Bakterien vermindert Angstsymptome in Patienten mit
chronischem Erschöpfungssyndrom (Rao et al., Gut Pathogens 2009)
Zusammenfassung
•
Der Darm ist ein komplexes Ökosystem
•
Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Zusammensetzung des Darmmikrobioms
(z.B. Ernährung, Geburtsmodus, Hygiene, Medikamente, Lebensstil, etc.)
•
Das Darmmikrobiom hat eine zentrale Rolle in der Entwicklung des
Immunsystems
•
Das Darmmikrobiom hat möglicherweise einen Einfluss auf Gehirnfunktionen
(Darm-Hirn-Achse)
•
Das Darmmikrobiom wurde mit zahlreichen Krankheiten assoziiert
(Depression, Angststörungen, Autismus, Diabetes, entzündliche
Darmerkrankungen, Adipositas, etc.)
•
Ein besseres Verständnis des Zusammenhangs zwischen dem Darmmikrobiom
und der Entstehung von Krankheiten kann neue Therapiestrategien
ermöglichen (z.B. durch Probiotika, Antibiotika und fäkale Transplantation)
•
Zusätzliche Experiment in humanen Samples werden benötigt
Danksagung
Scientific Computing
Research Unit
Helmholtz Zentrum München
PD Dr.
W. zu Castell
M. Hagen
Institute for Diabetes Research
Helmholtz Zentrum München
Prof. Dr.
A.-G. Ziegler
Department of Microbiology and
Cell Science, University of Florida
Prof. Dr. E. Triplett
Dr. M. Pflüger
PD Dr.
P. Achenbach
Department of Pediatrics
University of Florida
Dr. A. Davis-Richardson
Center for Regenerative
Therapies , Dresden
Prof. Dr. E. Bonifacio
Broad Institute MIT and
Harvard
Dr. D. Gevers
Prof. Dr.
D. Schatz
Prof. Dr.
M. Atkinson
Dr. R. Xavier
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