Transcript Hipertensão PulmonarFINAL

Patologia Vascular Pulmonar
M. Alcide Marques
HIPERTENSÃO PULMONAR
M. Alcide Marques
Definição
Aumento da pressão arterial pulmonar
média- PAPm  25 mmHg em repouso, por
cateterismo cardíaco direito
PAPm normal em repouso-14  3mmHg
limite superior de 20 mmHg
Classificação da HP (Dana Point 2008)
•1Hipertensão arterial pulmonar
(HAP)
•1.1-Idiopática (HAPI)
•1.2-Hereditária
•1´-D.Pulmonar Veno-oclusiva e/ou
Hemangiomatose capilar
•1.2.1-BMPR2
•2-HP devida a D.cardíaca esq
•1.2.2-ALK1,endoglina (com ou sem
telang.hemor.heredit)
•2.1-Disfunção sistólica
•1.2.3-Desconhecida
•2.3-D. Valvular
•1.3-Induzida por drogas e toxinas
•2.2-Disfunção diastólica
•1.4-HAP Associada
•3-HP devida a D.pulmonar e /ou
Hipóxia
•1.4.1-D. Do tec.conjuntivo
•3.1-DPOC
•1.4.2-Infecção VIH
•3.2-D. Pulmonar intersticial
•1.4.3-Hipertensão portal
•3.3-Outras D. Pulm.com padrão misto restrictivo e
obstructivo
•1.4.4-D.cardíaca congénita
•1.4.5-Schistosomíase
•1.4.6-Anemia hemolítica crónica
•.1.5-Hipertensão pulmonar persistente
do Recém- nascido
•3.4-D.Distúrbios do sono
•3.5-D. Hipoventilação alveolar
•3.6-Exposição crónica à altitude
•3.7-Anomalias do desenvolvimento
Classificação da HP (Dana Point 2008)
•4-H.P por Tromboembolismo crónico
•5-H.P por mecanismos desconhecidos e/ou
multifactoriais
•5.1-D. Hematológicas:mieloproliferativas, esplenectomia
•5.2-D.sistémicas: Sarcoidose, Histiocitose X,
Linfangioleiomiomatose, Neurofibromatose, Vasculite
•5.3- D. Metabólicas: D. De Gaucher, D. Da tiróide
•5.4- Outras: Obstrução tumoral, mediastinite fibrosante, Insuf.
Renal em hemodiálise
Definição
HP
Definição
Hemodinâmica
da
características
Grupos clínicos
PAPm25
mmHg
Todos
HP
Pré-capilar
PAPm25mmHg
PWP 15
mmHg
DC-N ou 
HP
Pós- capilar
PAPm25mmHg
PWP>15 mmHg
DC-N ou 
GPT 12mmHg
GPT 12mmHg
HP
Passiva
Reactiva
(desproporcio
nada)
1-HAP
3-HP devida a
D.pulmonares
4-PH por TEP
crónica
5-HP por mec.
desc.e/ou
multifactoriais
2- PH devida
a D. Cardíaca
esquerda
EPIDEMIOLOGIA
Não existem dados epidemiológicos comparativos relativos aos
diversos grupos de HP
Em 4579 doentes avaliados no laboratório de ecocardiografia
A prevalência de HP (PA sistólica > 40mmHg) 483 casos de HP:
-78.7% -D. Cardíaca esquerda (G2)
-9.7%-D.Pulmonar e hipóxia (G3)
-4.2%-HAP (G1)
-0.6%-TEPC (G4)
-6.8%-Desconhecida
EPIDEMIOLOGIA
Incidência da HAP –2.4/milhão da população adulta/ano
Europa a prevalência da HAP é de 15-50 casos/ milhão
EPIDEMIOLOGIA
No subgrupo HAPAssociada
15.3%-D. Do conjuntivo( Esclerodermia)
11.3%-D.cardíaca congénita
10.4%- Hipertensão portal
9.5%-Anorexiantes
6.2%- Infecção VIH
GENÉTICA
HAPI- casos esporádicos sem história familiar ou outro factor
desencadeante conhecido
HAP hereditária- identificam-se mutações do gene da
BMPR2 (Bone morphogenetic protein receptor 2) em 70% dos
casos
A BMPR2 faz parte da superfamília do TGF  (Transforming growth factor)
(polipeptídeos envolvidos no controlo da proliferação vascular)
Nos casos esporádicos de HAP, podem identificar-se
mutações deste gene 11-40% dos casos
É o maior factor de predisposição genética da HAP
GENÉTICA
Outras Mutações:
ALK 1 (activina-quinase 1)
Endoglina - Doentes com HAP e história pessoal ou familiar
de telangiectasia hemorrágica hereditária (S. de Osler
Rendu-Weber)
Factores de Risco
Definitivos
Possíveis
Aminorex
Cocaína
Fenfluramina
Fenilpropanolamina
Desfenfluramina
Agentes quimioterap.
S.do óleo tóxico
Inibidores da serotonina
Prováveis
Improváveis
Anfetaminas
Contraceptivos orais
L-triptofano
Estrogénios
Metanfetaminas
Fumo tabaco
Patogenia
Endotélio
Vasoconstrição
Vasoconstrição > Dilatação
Factor de crescimento > factor de supressor
Alteração da função de barreira
Procoagulante > anticoagulante
Voltagem anormal dos canais K+
Transporte anormal de serotonina
Proliferação e migração das cel.musc. lisas
Elastase
Proliferação
Cels. endoteliais
PG I2, NO
Endotelina 1
VEGF
Agregação plaquetar
Serotonina
PDGF,EGF,TGF-B,VEGF
bFGF
TGF-B
Síntese de colagénio e elastina
Cel. Inflamatórias
Elementos circulantes
Plaquetas/Leucócitos
IL-1,IL-6,RANTES,Fractalquina
Matriz Extracelular
CLÍNICA
-Desvio
Dispneia
Fadiga
Dor Torácica
(anginosa)
Síncope (HAP
avançada,
por  do débito cardíaco)
ponta
paraesternal esquerdo do choque da
-Acentuação do componente pulmonar do 2º
tom cardíaco
-Múrmúrio pansistólico de regurgitação
tricúspide
-Murmúrio diastólico de insuficiência da
pulmonar
-3º Tom ventricular direito
-Engurgitamento jugular
-Hepatomegália ; Edemas periféricos; Ascite
-Outros-Úlceras digitais, telangiectasias;
hipocratismo digital (DCC, DPVO), etc
Histologia
Arteriopatia Plexiforme
Pequenas artérias pulmonares
Hiperplasia da Íntima
Hipertrofia da média
Proliferação da adventícia
Trombose in situ
Inflamação
História/sintomas/sinais sugestivos de HP
Avaliação não invasiva sugestiva de HP
Sim
Não
Procurar outras
causas e/ou re
confirmar
Considerar causas comuns de HP
Hist,sint/sinais, ECG, Rx,
Eco t.esof, PF,TAC-AR
Grupo 2- D.Card.esq?
Grupo 3- D. Pulmonar
e/ou hipóxia ?
Grupo 2 ou 3 diagn conf.
Sim HP gravidade
proporcionada
Não
Tratar doença.Aval.progressão
G.4-TEPC
Sim
DPVO/HCP
Sim HP gravidade
desproporcionada
V/Q
Defeitos de Q segmentares
Não
Considerar causas menos comuns
Efectuar Cat.Card.Direito
Procurar outras
causas
Não
PAP 25mmHg
PWP 15mmHg
Efectuar Cat.Card.Direito
PWP 15 mmHg
Testes diagnósticos
específicos
DPVO
Sim
Sinais clínicosTAC-AR
ANA
Ex.Físico
laboratório
HCP
T PC
História
Teste VIH
Drogas
Toxinas
PAP 25 mmHg
EcoTT
EcoTE
Ex.Físico
ECO TFH
Outros (5)
RMNC
Porto-Pulm.
VIH
Schistosomíase
Hemólise
crónica
D.C.Cong
é
HP
Idiopática/Hereditária
BMPR2,ALK1
Endoglina (HHT)
Hist. familiar
Exames Complementares de Diagnóstico
ECG
-Sinais de hipertrofia VD (87%)
Laboratoriais
-Desvio dto. do eixo (79%)
Hemograma
-Arritmias supraventriculares (Fases
avançadas)(flutter auricular, FA)
Estudo
Provas
da coagulação
da Função Respiratória
Electrólitos
– da DLCO (40-80%)
Função
renal
–Redução dos volumes pulmonares
Função
hepática
–Alterações obst.das v.a.perif
VS
Auto-anticorpos
Serologia
Função
para VIH
Tiroideia
–Outras alt. Nos portadores de d.
Pulmonar
– da tolerância ao esforço
Polisonografia-SAOS,outros
Oximetria
nocturna- necessidade de O2
Telerradiografia do tórax
Dilatação das artérias
pulmonares centrais
Perda das marcas
vasculares à periferia
Proeminência dos
arcos auricular e
ventricular direito
(fases avançadas)
Ecocardiograma
–Aumento do VD e AD
–Cálculo da PAP(regurgitação tricúspide)
–Despiste de doença valvular
–Detecção de shunt intracardíaco direito-esquerdo
–Causa da HP (cardiopatia congénita)
–Acompanhamento da resposta ao tratamento
Cintigrama
de V/Q-suspeita de HP devida a TEPcrónico
TAC de alta Resolução- Presença de Doença pulmonar
(intersticial). Na DVOC (alt do edema intersticial, com opacificação
difusa central em vidro despolido e espessamento dos septos
interlobulares)
RMN cardíaca-Avaliação directa do tamanho do VD, morfologia
e função. Follow-up
Eco
Abdominal-exclusão de cirrose, hipert portal, etc
Cateterismo
cardíaco direito
–Determinação da pressão arterial pulmonar
–Débito cardíaco
–Resistência vascular pulmonar
–Shunts esquerdo-direito
–Disfunção ventricular esquerda
–Aumentos na pressão de encravamento (D. Veno-oclusiva
pulmonar)
Estudo
da Vasoreactividade Pulmonar
–NO; Adenosina; Prostaciclina; Epropostenol
–Resposta Positiva
•  de 10% na PAP média
• de 30% ou mais no Débito cardíaco
• 30% na Resistência Vascular Pulmonar
•Interesse predictivo na resposta a vasodilatadores
Patogenia da HAP
Activação
plaquetar
Estado de ProCoagulação
Tromboxano
Fibrinopeptídeo A
Plasminogénio AI 1
 NO
 Prostaciclina
VEGF
Angiopoietina
Disfunção Endotelial
Primária / secundária
Serotonina
 PDGF
 Endotelina
Tromboxano
Activação das Cels.
Musculares Lisas
Ca++
Hipertrofia da média
Proliferação celular
Fibrose / Inflamação
Angiogénese
Vasoconstrição
ET -1
Terapêutica
Estratégia Complexa:
MedidasdaGerais
Avaliação
gravidade
Medidas de suporte e gerais
Vasoreactividade
Avaliação da eficácia
Combinação de diferentes fármacos e
intervenções
Medidas gerais
Actividade física e reabilitação supervisionada
Programas de exercício controlados
Evitar a gravidez (30-50% de mortalidade)
contracepção ( métodos de barreira, pílulas de
progesterona (ambos)
os antagonistas da endotelina diminuem a eficácia
contraceptiva
Terapêutica hormonal na pós-menopausa- sem consenso
Viagens aéreas – evitar ou administrar O2 (classes III-IV NYHA)
Suporte Psicosocial – Depressão, ansiedade
Prevenção das Infecções-Vacinação anti-gripal e anti-pneumocócica
Cirurgia Electiva- Ponderar raquianestesia. Alterar esquema terap.
Terapêutica de suporte:
-Anticoagulação oral- evitar fenómenos trombóticos
-Diuréticos- evitar o overload. Diuréticos da ansa,
antagonistas da aldosterona
-Digitálicos- nas taquiarritmias auriculares, melhorar o output
cardíaco
-Oxigenoterapia- Sat>90% e PaO2-60mmHg; diminuir a RVP
Terapêutica específica
Bloqueadores dos canais de cálcio- (Nifedipina , Diltiazem, amlodipina
Prostanóides- Derivados da Prostaciclina- (Vasodilatadores e
inibidores da agregação plaquetar)
- Epoprostenol -(adm. IV contínua) –é o único que tem influênçia
no aumento da sobrevida
-Iloprost- disponível para via oral, IV, inalatória
-Treprostinil-(análogo do epoprostenol)- Via IV, Sc, inalatória
Antagonistas da Endotelina-(Vasodilatador e antiproliferativo)
-Bosentan-(antagonista activo na Endotelina A e B) via oral
-Sitaxentan (ERA selectivo)
-Ambrisentan (ERA selectivo)
Inibidores da Fosfodiesterase 5- (Vasodilatador;
antiproliferativo)
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Terapêutica Combinada- Associação de mais que um fármaco de
tratamento específico- Ex: ERA + inibidor da fosfodiesterse 5,
prostanóides, etc
Transplantação- Falência da terapêutica médica
Coração-Pulmão; Bi-pulmonar
Hipertensão Pulmonar Associada à DPOC
Epidemiologia
Prevalência-20 – 63%
Geralmente a HP é ligeira a moderada
Associa-se a baixo FEV1 pré-broncodilatação e a
Hipoxémia mais grave (+ de50%)
Doentes mais idosos- + Comorbilidades ?
Mulheres expostas a fumos de biomassa
HP desproporcionada- Caso particular?
Epidemiologia
AA presença de hipertensão pulmonar está
associada a :
Uma diminuição da sobrevida
Redução da perfomance ao esforço
(dessaturação grave ao esforço)
Episódios de exacerbações mais
frequentes
presença de h
Factores Genéticos
Polimorfismos da Serotonina- (prolif. muscular e
remodelling vascular correlação com a gravidade da HP
Polimorfismos da ACE-genótipo DI-susceptib à HP
Polimorfismos da IL6- genótipo GG- HP na DPOC
Polimorfismo da eNOS- genótipo BB- HP na DPOC
PATOGENIA
Inflamação
Remodelling
vascular
Disf. Endotelial
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL
Células Endoteliais modulam o tónus vascular face à hipoxémia e
alterações do fluxo sanguíneo, através de:
Mediadores de Vasodilatação
Mediadores de Vasoconstrição
Endotelina-1 (ET-1)
Óxido Nítrico (eNOS)
Prostaciclina
Angiotensina
VEGF
TGF-β RII
INFLAMAÇÃO
Aumento do nº de Céls. Inflamatórias na Adventícia
Linfócitos T-CD8+
Citocinas: IL6; TNF-α ; PCR
Alterações Vasculares-Remodelling
Artérias musculares e arteríolas:
Hiperplasia da Íntima (art com Ø <500 m)
proliferação das céls. que expressam -actina do
músculo liso e vimentina; deposição de fibras
elásticas e de colagénio
 Hipertrofia da média (?)
•
Muscularização das arteríolas
As alterações vasculares pulmonares antecedem o
desenvolvimento do Enfisema
As alterações estruturais podem ser devidas aos
efeitos do tabaco. Estão presentes na DPOC ligeira
com normoxémia e nos grandes fumadores sem
obstrução
HIPERTENSÃO PULMONAR DESPROPORCIONADA
ASSOCIADA À DPOC
Mecanismo desconhecido
Variante de DPOC associada a HP ?
Entidade diferente ≈ à HAPI ?
Importância na Identificação dos doentes
Cut-off mPAP >35 ou 40mmHg
OU
mPAP> 25 mmHg com FEV1 ≥ 50% Prev
m PAP >50 mmHg com FEV1 <25% Prev
Potenciais Mecanismos Fisiopatológicos HP na DPOC
Vascular
Inflamação
Parenquimatosa
Metabólica
Destruição do leito capilar
Ablação vascular
Citocinas
Disfunção
Endotelial
Alterações da V/Q
vascular
Compressão
Vascular mecânica
Mecânica
Vasoconstrição
hipóxica
Apneia Obstructiva
do sono
Acidose Respiratória
Disfunção miocárdica
sistólica e diastólica
Remodelling
Hiperinsuflação/
Air trapping
Comorbilidades
Tabaco
Genética
HP - DPOC
Diagnóstico
História Clínica
Diagnóstico de Exclusão
Disfunção VE
Fibrose Pulmonar
Primária/secundária
Função Respiratória
Hipoxémia
Obstrução
DLCO
SAOS
D. Tromboembólica
Anorexiantes
Diagnóstico
Biomarcadores
ECG
Imagiologia
Ecocardiografia
Cateterismo cardíaco
direito
BNP; NT-proBNP< 95pg.mL-Predit Neg.
100%
onda p; bloqueio inc RD; HVD
TAC-AR-  art.P/Aort
>1,0
Regurg. Tricúspide; Doppler
Cirurgia de redução de volume
Transplantação pulmonar
Hipertensão desproporcionada
Diagnóstico Definitivo
Terapêutica
Oxigenoterapia de longa
duração (OLD)
Óxido Nítrico
Terapêutica
Inibidor da 5fosfodiesterase
Antag. da EndotelinaBosentano
Vários ensaios-sem alteração na mPAP
Agravamento da PaO2 e do estado funcional
Prostanóides
Iloprost inalado-Melhoria só 1 doente!!
Dehidroepiandrosterona
Melhoria nos 6 min marcha; na mPAP
e RVP. Sem alt no déb.card. E na
PWc