Donde se prescribe la asociación LAMA + LABA en la EPOC?

Dr. Eduardo A. Schiavi

Director Hospital de Rehabilitación Respiratoria “María Ferrer” Buenos Aires. Argentina.

Declaración de intereses de E A Schiavi Miembro del Comité Científico del Estudio PUMA Disertante de Böehringer Ingelheim y AstraZeneca.

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Objetivos del tratamiento de la EPOC estable

Reducir síntomas Reducir riesgo Uso de broncodilatadores de acción prolongada

Hiperinsuflación y Atrapamiento Aéreo

● Deterioran la función de los músculos respiratorios ● Aumentan el trabajo respiratorio y la disociación neuromecánica ● Alteran el intercambio gaseoso

DISNEA

Hiperinsuflación en EPOC

● El tratamiento modifica los mecanismos reversibles que incrementan la resistencia de la vía aérea: − Broncodilatación directa e indirecta − Movilización de secreciones − Reducción de la inflamación bronquial

Indirecto Directo Mecanismos de relajación muscular en EPOC

● La Monoterapia con LABAS ó LAMAS es efectiva en EPOC para: − Aliviar síntomas − Mejorar la tolerancia para el ejercicio − − Mejorar la calidad de vida Prevenir las exacerbaciones ● Todas las guías publicadas recomiendan su empleo como 1 era línea de tratamiento

Broncodilatación Dual LAMA + LABA

● Las guías recomiendan el agregado de un broncodilatador con diferente mecanismo de acción cuando los síntomas no son controlados adecuadamente con monoterapia

Tratamiento sugerido (1 era opción) 2 1 4 3

C

1. CI + LABA ó LAMA 2. LAMA + LABA

D

1. CI + LABA ó LAMA 2. LAMA + LABA ≥2 ó 1 int

A

SABA ó SAMA prn

B

1.LAMA ó LABA 2.LAMA + LABA 1 0

mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC ≥ 2 CAT ≥ 10

Síntomas mMRC ó CAT GOLD REPORT 2014 GOLD Strategy Document 2011 (http://www.goldcopd.org/)

Disnea (mMRC) Obstrucción (%VEF 1 post-BD) Leve 0/1 ≥80 Moderada 2 <80 >50 Grave 3 <50 >30 Muy grave 4 <30 Tripleterapia (LAMA + LABA + CI) TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Dobleterapia Broncodilatadora (LAMA + LABA) Monoterapia Broncodilatadora (LAMA o LABA según respuesta) Exacerbaciones u hospitalizaciones (último año) ≥2 exacerbaciones o ≥1 hospitalización por exacerbación Disnea 0-2 o VEF1 >50 % Disnea 3-4 o VEF 1 < 50 % TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Mono-terapia con LAMA Terapia combinada (LABA + CI) Triple-terapia Asociar Inhibidor PD Educación para el autocuidado / Cesación de tabaco y exposición a biomasa / Ejercicio físico regular (5 veces por semana/30 min) / Vacunación influenza / Nutrición equilibrada 4 GUÍAS ALAT 2014

Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable Miravitlles et al. Arch Bronconeumol 2012 LABA ó LAMA

LAMA + LABA

LAMA + LABA+ CI (LAMA o LABA) + (CI o IPE4)

LAMA + LABA

LAMA + LABA + (CI o IPE4) (LAMA o LABA) + CI + IPE4 LAMA o LABA

LAMA + LABA

LAMA + LABA + TEOFILINA LABA + CI LAMA + LABA + CI

Broncodilatadores de acción prolongada Adrenérgicos

●

LABAS

Formoterol Salmeterol ●

ULABAS

Indacaterol Olodaterol Vilanterol

Antimuscarínicos

● LAMAS Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio Aclidinio

Broncodilatación Dual Dosis fijas (FDC)

● Combinación de 2 broncodilatadores con mecanismos de acción diferente en un único dispositivo inhalador − Maximiza la respuesta broncodilatadora sin aumentar las dosis individuales de cada fármaco − Limita los efectos adversos de dosis más elevadas de los agentes individuales Tashkin D et al. Respiratory Research 2013,14:49

Broncodilatación dual

Dosis fijas (FDC) ● Una combinación efectiva de dosis fijas de un LABA y un LAMA en un mismo dispositivo inhaldor permitiría:  Simplificar el tratamiento  Mejorar la compliance del paciente  Lograr un mejor control de la enfermedad

Broncodilatación dual

Dosis fijas (FDC) ●

Olodaterol + Tiotropio

●

Indacaterol + Glicopirronio

●

Vilanterol + Umeclidinio

●

Formoterol + Aclidinio

Broncodilatación dual

Dosis fijas (FDC) ● La combinación Olodaterol + Tiotropio a dosis fijas (FDC) todavía no está aprobada en nuestro país ● Su seguridad en EPOC todavía está en estudio

Olodaterol

● ● Broncodilatador  2 agonista Comienzo de acción rápido ● Duración de acción: 24 horas ● Dosis óptima identificada: 5  g. (Respimat  ) ● Perfil farmacocinético adecuado para una dosis diaria ● Adecuado grado de seguridad

Olodaterol

● Acción broncodilatadora persistente en el tiempo Día 85

Comienzo rápido de acción

Estudios Fase 3 en EPOC (1222.11/.12) Horas post administración de la droga

Olodaterol

● Actividad broncodilatadora en pacientes que reciben tiotropio

* P < 0.0001 vs placebo * P < 0.0001 vs placebo Tratamientos Tratamientos

Estudios 1222.24 y 1222.25 Fase 3 en EPOC

Olodaterol

● Mejora significativamente la tolerancia al ejercicio

*P < 0.0002 Olo 5 vs placebo *P < 0.0003 Olo 10 vs placebo *P < 0.0018 Olo 5 vs placebo *P< 0.0052 Olo 10 vs placebo Tratamientos Tratamientos

Estudios 1222.37 y 1222.38 Fase 3 en EPOC

Tiotropio + Olodaterol

Dosis fijas (FDC) ● Programa TOviTO (fase 3) ● Dosis a evaluar:  Olodaterol 5  g  Tiotropio 2.5 y 5  g (dosis usadas en el TIOSPIR)

Tiotropio + Olodaterol

Dosis fijas (FDC) ● Programa TOviTO (fase 3) ● Ensayo pivotal clave ● Ensayos asociados Estudios sobre ejercicio Estudios sobre función pulmonar

Diseño del estudio TONADO ™ 1+2 Run-in (2-6 weeks) Treatment* period (52 weeks) Tiotropium 5 µg+olodaterol 5 µg FDC Tiotropium 2.5 µg+olodaterol 5 µg FDC Tiotropium 5 µg Tiotropium 2.5 µg Olodaterol 5 µg Randomization Screening (baseline) N=2624 (TONADO ™ N=2538 (TONADO ™ 1) 2) 24 weeks Coprimary endpoints: FEV 1 AUC 0-3h (Day 169) Trough FEV 1 (Day 170) SGRQ (Day 169)

*All treatments: two puffs once daily Data on file. Studies 1237.5; 1237.6.

For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría del FEV 1 a lo largo de las 24 horas semanas de tratamiento para después de 24 T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia

1.50

1.45

1.40

1.35

1.30

1.25

1.20

1.15

1.10

-2 0 2 Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg 4 6 8

Time relative to dosing (hours)

10 12 18 Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg 24 Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset.

For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría significativa en el FEV 1 valle para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia (1)

0.18

0.16

0.14

0.12

0.10

0.08

0.06

0.04

0.02

0.00

0

24 weeks/Day 169 Day 169

50 100 150 200 250 300 350 400 Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg

Test day

Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset.

For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

Mejoría en el score total del SGRQ para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia

44 43 42 41 40 39 30 37 36 35 0

24 weeks/Day 169

50 100

Day 169

150 200

Test day

250 300 350 400 Tiotropium 2.5 Tiotropium 5 μg μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset.

For Internal Use Only – CONFIDENTIAL. Not for Promotion or Distribution

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Resumen de eficacia

Función pulmonar − Mejoría significativa de la combinación versus monoterapia en FEV 1 pico, valle y AUC 0-3h Calidad de vida (SGRQ) − Todos los fármacos tuvieron cambios clínicamente significativos versus el basal − Mejoría significativa de la combinación vs tio u olo.

Disnea − Mejoría leve pero consistente del TDI para la combinación Exacerbaciones − Disminución consistente para la combinación vs monoterapia

Tiotropio + Olodaterol (FDC)

● ● ● ● Estudio prospectivo randomizado controlado con entrecruzamiento incompleto Pacientes con EPOC GOLD 2-4 (n=219) 6 semanas de duración Espirometría y Volúmenes pulmonares  Placebo. Olo 5  g. Tio 2.5

 g. Tio 5  g.

 Tio + Olo (2.5/5 y 5/5  g)

Tiotropio + Olodaterol (FDC)

* * * * * * * * * * P < 0.05 vs placebo y todas las monoterapias Disminución del atrapamiento aéreo

Broncodilatación Dual Conclusiones

● La asociación de un LAMA y un LABA:  Aumenta la efectividad broncodilatadora  Mejora la función pulmonar  Mejora la disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida

Broncodilatación Dual Conclusiones

● El uso de asociaciones fijas (FDC) de LAMAS y LABAS en un solo dispositivo inhalante son una posibilidad futura para simplificar y mejorar el cumplimiento del tratamiento y lograr mejores resultados terapéuticos

Muchas Gracias!!!!!!!