Aula Glomerulopatias - Unidade de Nefrologia Pediátrica
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Transcript Aula Glomerulopatias - Unidade de Nefrologia Pediátrica
GLOMERULOPATIAS E PROGRESSÃO DA
LESÃO RENAL
Professora Ana Cristina Simões e Silva
UNIDADE DE NEFROLOGIA PEDIÁTRICA – FM – UFMG
Classificação etiológica das Doenças Renais
Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
DOENÇAS
INTRÍNSECAS
Rim
LESÕES DOS
GLOMÉRULOS,
VASOS,
TÚBULOS E
INTERSTÍCIO
Mecanismos primários das Doenças Renais
Rim
DOENÇAS
EXTRÍNSECAS
Rim
COMPROMETEM
O FLUXO DE SANGUE
OU A SAIDA DE
URINA DO RIM
Mecanismos primários das Doenças Renais
Doenças Glomerulares (Glomerulopatias)
Grupo de doenças heterogêneas
predominantemente o glomérulo.
Dividem-se em:
que
acometem
Glomerulopatias primárias
Glomerulopatias secundárias (podem ser manifestação de doenças
sistêmicas, vasculares, metabólicas ou genéticas, que afetam também
outros órgãos)
Os mecanismos de lesão glomerular são complexos:
A resposta imune está envolvida nas fases iniciais da grande maioria das
glomerulopatias
Classificação Etiológica
Classificação Histológica
Classificação Histológica
Filtração glomerular
Patogenia das Glomerulopatias
• Mecanismos imunológicos de lesão renal
• Mecanismos não-imunológicos de lesão renal
P
P
C
3
P
P
P
Patogenia das Glomerulopatias
A lesão renal depende de:
Tipo e intensidade da resposta imunológica e localização dos antígenos
Mecanismos imunopatológicos
Citotoxicidade mediada por anticorpos
Lesão mediada por imunocomplexos
Lesão imunológica mediada por células (Hipersensibilidade tardia)
Lesão por ativação do complemento e por mediadores inflamatórios
Outros mecanismos:
Lesão por toxinas
Alterações metabólicas
Lesões por estiramento mecânico
Citotoxicidade mediada por anticorpos
(Hipersensibilidade tipo II)
Ocorre quando os anticorpos interagem com antígenos na superfície celular
Mecanismos de citotoxicidade:
Ac promovem a destruição celular por citotoxicidade direta (ADCC)
Ac ligam-se à superfície celular promovem a destruição das células-alvo
via ativação do complemento (CDC)
Lesão mediada por imunocomplexos
(Hipersensibilidade tipo III)
Anticorpos circulantes reagem com
antígenos endógenos ou exógenos
circulantes e formam imunocomplexos
circulantes
A formação excessiva de imunocomplexos
in situ ou a deposição tecidual de
imunocomplexos circulantes induz a
ativação do complemento, promove a
resposta inflamatória e induz lesão
tecidual
A resposta inflamatória leva a formação
de microtrombos e aumento da
permeabilidade vascular
Distribuição dos Imunocomplexos
Grau de lesão por imunocomplexos
O grau de lesão depende da quantidade e da distribuição dos
imunocomplexos:
Lesão mediada por células
(Hipersensibilidade tardia ou tipo IV)
Células
apresentadoras
de
antígeno
processam o antígeno localmente e migram
para linfonodos regionais, onde ativam
linfócitos T
Linfócitos T sensibilizados migram para o
tecido renal, onde produzem citocinas. Estas
citocinas atraem macrófagos que produzem
lesão tecidual
O infiltrado de células mononucleares pode
se acumular no sítio de concentração do
antígeno e produzir lesão tecidual, através da
liberação de mediadores inflamatórios
ESTÍMULO ANTIGÊNICO
RESPOSTA HUMORAL
RESPOSTA CELULAR
ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO
ATIVAÇÃO DE MOLÉCULAS DE ADESÃO
EFEITO QUIMIOTÁTICO
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO
DE LINFÓCITOS T
MACRÓFAGOS
CÉLULAS MESANGIAIS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
MATRIZ EXTRACELULAR
INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL
GLOMERULOSCLEROSE
PERDA DE NÉFRONS
Mediadores inflamatórios das glomerulopatias
Fatores solúveis secretados por células residentes (mesangial,
endotelial e epitelial - podócito) e células imunes (linfócitos T,
monócitos e macrófagos) que se infiltram no glomérulo
Principais mediadores Inflamatórios:
Citocinas
Quimiocinas
Linfócito Th1 (IL-2 e INF)
Linfócito Th2 (IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13)
Monócitos/macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF)
IL-8, MCP-1, RANTES
Fatores de crescimento
PDGF, TGF-beta, FGF-beta, EGF
Objetivo:
Medir mediadores imunológicos no sangue e na urina
de 24 horas de pacientes com síndrome nefrótica,
comparando com controles saudáveis
Alterações inflamatórias nas glomerulopatias
Glomerulopatia proliferativa
Hiperplasia do epitélio e endotélio
Hipercelularidade mesangial
Edema celular
Infiltrado Inflamatório
Hipertrofia glomerular
Redução da superfície de filtração
Lesão podocitária
Glomeruloesclerose
Progressão da glomeruloesclerose
Alterações fisiopatológicas nas glomerulopatias
A redução significativa da superfície de filtração leva a redução
da filtração e excreção de líquidos, pequenos solutos,
eletrólitos (↓S » ↓Kf) → SÍNDROME NEFRÍTICA
O aumento difuso da permeabilidade da barreira de filtração
glomerular leva perda de proteínas (↑K » ↑Kf) → SÍNDROME
NEFRÓTICA
As GLOMERULOPATIAS freqüentemente produzem associação
de Síndrome Nefrítica e Síndrome Nefrótica em diferentes
níveis, dependendo de vários fatores, tais como: etiologia, tipo
de resposta imune e tipo de célula acometida.
Redução da Superfície de Filtração
Leva à insuficiência renal de intensidade variável
Inflamação hematúria e proteinúria (variável)
Glomérulo Normal
Glomérulo Inflamado
Redução da Superfície de Filtração
S = Kf
Glomérulo Normal
Inflamação glomerular
Conseqüências do processo inflamatório
O processo inflamatório causa pontos de ruptura no
capilar glomerular, com saída de hemácias e leucócitos
para o espaço urinário → hematúria e leucocitúria
Aumento da permeabilidade da barreira de filtração
Alteração na carga elétrica da barreira de filtração glomerular
Alteração no tamanho e/ou número dos poros
Aumento da Condutividade Hidráulica
K = Kf
Progressão da lesão renal
Doença renal crônica
Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica,
uma vez estabelecida, é progressiva e evolui para IRCT
Contribuintes para a progressão da lesão renal
Doença renal primária:
Extensão da lesão inicial
Fatores secundários:
Hipertensão sistêmica
Hipertensão glomerular
Ativação do SRA
Proteinúria
Ingestão de proteínas elevada
Anemia
Obesidade
Tabagismo
Raça, sexo, fatores genéticos, número reduzido de néfrons ao
nascimento
Contribuintes para a progressão da lesão renal
• Hipertensão glomerular
• Hipertrofia glomerular
• Disfunção primária dos podócitos
• Quebra da barreira glomerular
• Alterações metabólicas
Estiramento mesangial
Moléculas de adesão
TGF Angio II
Proliferação/inflamação
mesangial
P
P
P
P
P
Produtos da Cox
Lesão do podócito
P
P
P
P
P
Sinéquias, inflamação
periglomerular
PRODUTOS DE
GLICOSILAÇÃO NÃO
ENZIMÁTICA
AGE
Receptor AGE
Mediadores
inflamatórios
ESTIRAMENTO MECÂNICO
LESÃO DA BARREIRA GLOMERULAR
LESÃO PRIMÁRIA DO PODÓCITO
ALTERAÇÕES BIOQUÍMICAS
+
ATIVAÇÃO/PROLIFERAÇÃO DE
CÉLULAS T
MACRÓFAGOS
CÉLULAS MESANGIAIS
FIBROBLASTOS/MIOFIBROBLASTOS
MATRIZ EXTRACELULAR
INFLAMAÇÃO INTERSTICIAL
GLOMERULOSCLEROSE
PERDA DE NÉFRONS
Mecanismos de progressão da lesão renal
Mecanismos de progressão da lesão renal
Persistência da lesão glomerular
Hipertensão glomerular
Proteinúria acentuada
Resposta Imunológica e mediadores inflamatórios
Produção e recrutamento de fibroblastos
Deposição de matriz extracelular
Lesão acelular cicatricial, isquemia, atrofia tubular e
fibrose intersticial
Persistência da lesão glomerular
Hipertensão glomerular
Integração da hipótese da pré-programação (Barker) com a
hipótese da hiperfiltração (Brenner)
Hipertensão glomerular e SRA
Lesão túbulo-intersticial e fibrose intersticial
Recrutamento de fibroblastos e fibrose intersticial
Fibrose intersticial
SUMÁRIO
A maioria das glomerulopatias produzem lesões através de mecanismos
imunopatológicos
A progressão da lesão renal ocorre a partir da resposta imunológica, que
produz inflamação e fibrose
Independente da doença primária, a Doença Renal Crônica, uma vez
estabelecida, é sempre progressiva e evolui para IRCT
Estratégias para prevenir a progressão da Doença Renal Crônica são
essenciais para impedir a perda contínua da função renal =
RENOPROTEÇÃO
A Doença Renal Crônica pode ser revertida?