Transcript Olavi Ylikorkala

Saariselkä: Naisen terveys 8.4.2010
Hormonihoidon edut ja haitat
Olavi Ylikorkala, professori
Naistenklinikka, Helsinki
Hormonihoito (nykytermein)
• Pelkkä estrogeeni (ET, ”estrogen only”)
- tabletti, laastari, geeli
- vaginaalinen
• Estrogeeni + Progestiini (EPT)
- tabletti, laastari
- sekventiaalinen (tuo vuodon)
- jatkuva EPT (ei vuotoja)
• Estrogeeni + Mirena (vuodoton)
Vaihdevuosien hormonihoito
Haitat:
Hyödyt:
• Rintasyöpä
• Oireiden hoito
• Laskimotukos
• Luusto
• CVD (?)
• CVD (?)
• Kohtuovariosyöpä
• Paksusuoli/kohtusyöpä
Noin 40 avointa seurantatutkimusta
(”observational, case-control”)
• Suurin ns. ”Nurse study” (70 000 sh
seurattiin 20 vuotta!)
• Sydänsairausriski pieneni 30-50 %
• Stroke-riski kasvoi (vain jos CEE annos
>0.625mg, ei 0.325 mg)
>>>Viranomaissuositus (esim. USA):
Hormonihoito kaikille CVD:n estoon (1980-90)
Monia mahdollisia virhelähteitä
• Terveemmät alkavat hoidon
”Mikä tahansa hoito” suojaa
• Ylidiagnostiikkaa käyttäjillä tiheämpien
lääkärikontaktien vuoksi
>> Estrogeenin sydän-verisuonisuojaa
epäiltiin
Randomisoitu, lume-kontrolloitu
tutkimus
• HERS (1998)(sek. preventio): ei hyötyä,
ei haittaa
• WHI (2002)
- ET:llä > OR 0.91 (NS)
- EPT:llä > OR 1.29 (Sign)
>>> ”Totuus” vihdoinkin löytynyt!
Miksi ristiriitaiset tulokset
• Hormonihoito todellakin ”vaarallinen”
sydämelle/verisuonille?
• Tutkimusjoukot erilaiset:
-- ikkunateoria
-- hikoiluoireen merkitys
Sydäntapahtumien riski kohonnut
vain iäkkäillä oireettomilla WHInaisilla
CHD riski
Vuosia menopaussista
0.00 0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
0.89
< 10
1.22
10 - 19
1.71
> 20
Manson et al. 2003
Vasomotoriset oireet
• Etiologia tuntematon. Hypotalamustaso.
– miksi vain osalla hikoiluoireita?
– liittyy laskevaan estrogeenipitoisuuteen
– endogeeninen estrogeenitaso ei korreloi
• Sympaattinen hermosto (joka myös
säätelee sydäntä/verisuonta)
Mikkola, Viinikka, Ylikorkala 2000
Mikkola, Ylikorkala 2005
LT Pauliina Tuomikoski
• ”Postmenopausal hot flushes, vascular
health and hormone therapy” (310310)
• Hikoiluoireen merkitys verisuonen
toiminnassa
- ennen hormonihoitoa
- erilaisen hormonihoidon aikana
Tuomikosken väitöskirja-aineisto
n = 1500
Symptomatic = seven or more severe
or moderate hot flushes/day
Asymptomatic = three or less
mild hot flushes/day
n = 400
SCREENING
telephone interview
hot flush diary (2 weeks)
n = 160
No flushes
Flushes
n = 80
n = 80
Randomization
6 months
EV
EV =
P=
D=
P=
EV+P
D
P
2mg estradiol valerate
5mg MPA
1mg transdermal estradiol hemihydrate
Placebo
Tuomikosken tutkimuksen
päätetapahtumat
• Primary end-points
– Verisuonten toiminta (PWA)
– Autonomisen hermoston toiminta
• Secondary end-points
– 24h ambulatorinen verenpaine
– 24h Holter
– Luun tiheys - luun hajoamisen/rakentumisen
merkkiaineet
– Verenkierron sydän/verisuonisairauksien
merkkiaineet
– Elämänlaatu
Hikoilututkimuksen naiset (mean±SE)
Ikä
BMI
FSH(U/l)
E2(pmol/l)
HFWWS
Oireettomat
Oireelliset
52.6±0.2
23.1±0.3
78.1±3.3
58.7±6.8
7.0±1.0
52.2±0.3
22.8±0.3
67.9±2.7
80.8±10.2
161.2±7.7*
*p<0.0001
Tuomikoski et al. Obstet Gynecol 2009
Verisuonten reaktiivisuus
140
p = 0.025
130
Baseline
Before nitro/Sal
120
Nitroglycerine
110
Salbutamol
100
0
No hot flushes
Mild
Moderate
Severe
Tuomikoski et al. Obstet Gynecol 2009
Hormonihoito 6 kk - verisuonten
reaktiivisuus ei-hikoilevilla
190
p=0.028
Time to peak ejection after nitroglycerin
(% of baseline)
170
p=0.018
150
p=0.012
130
110
90
70
Transdermal estradiol 1mg
Oral estradiol 2mg
50
0
Oral estradiol 2mg +
medroxyprogesterone
acetate 5mg
Placebo
Tuomikoski et al. Obstet Gynecol (b) 2009
Ambulatorinen verenpaine
130
Systolic blood pressure (mmHg)
No hot flushes
120
Mild
Moderate
110
Severe
100
Diastolic blood pressure (mmHg)
No hot flushes
80
Mild
Moderate
70
Severe
60
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
1
2
3
4
5
6
7
8
Hour
Tuomikoski et al. Ann Med, in press
Suun kautta estradioli 6kk – verenpaine
Absolute change from baseline (mmHg)
6
p=0.010
p=0.017
p=0.003
p=0.003
4
2
0
-2
-4
24-hour systolic BP
Daytime systolic BP
No Hot Flushes
24-h diastolic BP
Daytime diastolic BP
Hot Flushes
Tuomikoski et al. Ann Med (b), in press
Tuomikosken teesit
• Hikoilevien naisten verisuonet reaktiivisempia
kuin hikoilemattomien
• Estrogeenihoito parantaa verisuonitoimintaa
hikoilevilla naisilla, suoja?
• Estrogeenihoito ei paranna verisuonitoimintaa
ei-hikoilevilla naisilla - tablettihoito jopa haitaksi?
• Tulokset voivat selittää ristiriitoja seuranta(esim. Nurse) - vs esim. WHI- tulosten välillä
Hormonihoito ja rinta-, kohtu- ja
munasarjasyöpäriski Suomessa
• Kansallisia eroja (geenit, elintavat, ruoka,
hormonivalmisteet)
• Kelan lääkerekisteri (1994>)
• Suomen Syöpärekisteri (lain velvoite,
edustava)
• LT Heli Lyytinen (9.10.09)(rintasyöpä)
• LL Susanna Jaakkola (kohtusyöpä)
• LL Virpi Koskela-Niska (munasarjasyöpä)
Standardized Incidence Ratio (SIR)
• Havaitut syöpätapaukset hormonihoidon
käyttäjillä
• Odotetut tapaukset: lasketaan 5 v
ryhmissä tiedetyn insidenssin perusteella
• SIR = havaitut/odotetut tapaukset (±CI)
Cohort of Women Using
Estrogen-Only Therapy
Lyytinen H et al. 2006
ET and breast cancer:
Impact of duration of use
No. of women Obs
Exp
SIR
95% CI
≥ 6 months < 5 years
28 380
340
363
0.93
0.84-1.03
≥ 5 years < 10 years
17 976
193
144
1.34
1.16-1.54
≥ 10 years < 20 years
7 352
125
80
1.57
1.31-1.86
≥ 20 years
1 381
27
15
1.75
1.16-2.55
ET ja rintasyöpä, kliinisiä aspekteja
• Oraalisella ja transdermaalisella sama riski
• Riski liittyi tabletti > 1.9 mg/ pv tai ”medium”
transdermal annos (30-60 µg laastari; 0.60.9 mg geeli)
• Emättimeen annettuun estrogeeniin (n=18
000 naista) ei liity riskiä. TÄRKEÄ !
Women
EPT
Womenbuying
buying EPT
n=249 134
n=249
134
Excluded with use
Excluded with use < 6 months
< 6n=27
months
583
n=27 583
Women
included
Women included
n=221
n=221551
551
Accurate exposure
Accurate
exposure
n=136
213
n=136 213
Fresh starters, use < 10
Freshyears
starters,
n=113
use < 10082
years
n=113 082
Inaccurate
exposure
Inaccurate exposure
n=85 338
n=85
338
Exposure ≥ 10 years
n= 23
Exposure
>131
10 years
n=23 131
Use of < 5 years and
Usebefore/at
< 5 years and
start
start
register
before/at register opening
opening
n= 36 972
n=36 972
Use
of > 5 < 10 years
Use of ≥ 5 <10 years and
and
startregister
before/at
start
before/at
opening
register opening
n=48 366
n=48 366
Lyytinen H et al. 2009
Risk for breast cancer in EPT users:
Impact of mode of progestin use
in relation to duration of use
Duration
Sequential
Continuous
≥6m<3y
1.04 (0.97-1.11)
1.09 (0.96-1.23)
≥3y <5y
1.24 (1.12-1.37)
1.42 (1.16-1.71)
≥5y
1.78 (1.64-1.90)
2.44 (2.17-2.72)
≥ 10 y
2.27 (1.50-3.30)
3.21 (1.99-4.91)
Stage of breast cancer in EPT users
Use for
In situ
Localized
Regional
≥3y <5y
≥ 5 y <10y
≥ 10 y
1.32 (50)
1.87 (43)
2.28 (24)
1.38 (311)
1.84 (272)
1.96 (154)
1.34 (181)
1.61 (140)
2.25 (100)
Estrogeeni+Mirena, tai tiboloni, myös riskin kasvu.
Tapaus-verrokki –tutkimus.
Hoito
OR
CI
Estrogeeni +Mirena
2.07
1.78-2.41
Tiboloni
1.36
1.16-1.96
Lyytinen H et al. Int J Cancer 2009
Hormonihoito tuskin aiheuttaa
UUTTA syöpää
• 5-8 v tarvittaneen, että syöpä 1 cm
läpimittainen
• Riskin kasvu jo 3 v:ssa
• Riskin kasvu häviää jo 4-5 v hoidon
lopetuksen jälkeen
• Kasvua nopeuttava tekijä?
Hormonihoito ja (type I) endometriumin
syöpä (n=1402) Suomessa
SIR
• Kaikki (n=1364)
1.54
- kohdun sisällä
1.55
- kohdun ulkopuolella 1.43
CI
1.46-1.62
1.47-1.64
1.22-1.65
Jaakkola S et al. Obstet Gynecol 2009
Sekventiaalinen EPT lisää, jatkuva EPT
pienentää endometriumsyöpäriskiä
SIR
CI
• Sekv EPT > 5 v
1.69
1.43-1.96
• Cont EPT (3-5 v)
0.24
0.06-0.60
Jaakkola S et al. Obstet Gynecol 2009
Kohdun sarkoomariski suurentunut
EPT käyttäjillä
• 220 000 naista, joilla EPT > 6 kk 50 ikävuoden
jälkeen
• 87 naisella kohtusarkooma (leiomyo- n=41,
strooma- n=18, muu 28)
Leiomyosarcoma
Stroomasarcoma
Kaikki
SIR
CI
1.99
1.21
1.41
1.43-2.69
0.71-1.90
1.13-1.73
Jaakkola S et al. Submitted
EPT lisää ovariosyövän riskiä
•
•
•
•
EPT kesto
≤ 5 v, ei merkitsevää riskin kasvua
> 5 v, riski suureni 21 %:lla
tabletti-ihohoito, sekv/cont tai eri progestiinilla
>> samanlaiset riskinousut
• vain seerosi/mixed cancer yleistyi;
musinoottisen syövän riski pieneni (43 %)
Koskela-Niska V et al. Cancer, tent.appr.
Absoluuttiset riskit
• Jos 1000 naista käyttää hormonihoitoa 10 v
- Rintasyöpä: 4 lisää, jos hoito ET; 6 lisää, jos
hoito EPT.
- Endometriumsyöpä: 4 vähemmän jos
jatkuva EPT, 4 lisää jos kuukausittainen
EPT
- Ovariosyöpä: ei yhtään lisää
- Sarkooma: ei yhtään lisää
Yhteenveto
• Hormonihoidossa etuja ja haittoja
• Edullinen verisuonivaikutus, jos aloitus hetimiten
ja varsinkin hikoilevalla naisella
• Syöpäriski vaihtelee, elimestä ja hoidosta
riippuen
• Hoidon yksilöllistäminen: annos, reitti,
progestiini?
• Potilasinformation merkitys