Transcript Les théories neurodéveloppementales de la schizophrenie

THEORIE
NEURODEVELOPPEMENTALE DE LA
SCHIZOPHRENIE
Marine Gousse
Douglas Liddell
DES psychiatrie université dePoitiers
octobre 2012
INTRODUCTION
• Kraepelin (1856 – 1926):
• la schizophrénie dégénerescence progressive
(« démence précoce »)
• Actuellement: hypothèse
neurodéveloppementale
Développement
Dégénérescence
• Symptômes dès les
premières années
• Evolution en fonction de
la maturation
• Apparition secondaire
• Perte de fonctions
acquises
• “dementia praecox”
• Anomalies cérébrales
d’origine génétique ou
précocément acquise
au cours du
développement
• Lésions cérébrales
évolutives
• Atteinte d’une
population neuronale
• Gliose
DEFINITION
• Définition: hypothèse selon laquelle les
facteurs étiologiques de la schizophrénie:
origine dans le développement embryofoetal
et durant l’enfance du patient
• Faisceaux d’arguments: épidémiologiques,
cliniques, neuroanatomiques, biologiques et
génétiques.
• Elles s’opposent aux hypothèses:
1/ neurodégénératifs
2/ modèles focalisés sur certains systèmes
neurobiologiques(dopaminergiques et
glutamatergiques)
PLAN
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1. CONCEPT DE VULNERABILITE
2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
3. ARGUMENTS CLINIQUES
4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
6. ARGUMENTS GENETIQUES
• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
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2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
3. ARGUMENTS CLINIQUES
4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
6. ARGUMENTS GENETIQUES
Marqueurs de vulnérabilité
Définition
•Caractéristiques associées à la maladie
•Pré-existant à la maladie
•Augmentant le risque de la maladie
•Personnalité,Neurologique,Cognitifs,
Développement,Imagerie
HISTORIQUE
– 1857 : Morel : déviation pathologique,
abaissement du seuil de tolérance : « terrain
fragile »
– 1919 : Dupré : prédisposition hériditaire
spécifique : germe d’une pathologie mentale
– 1956 : Rado et Meehl, 1962 : prédisposition
génétique sous l’influence de facteurs extérieurs.
1. Zubin (1977):les bases de la notion de
vulnérabilité.
- un seuil de vulnérabilité propre à chaque individu ( l’événement stressant en
dessous: reponse de manière adaptative/ au-dessus: un épisode psychotique)
- épisode limité dans le temps et cesse: soit lorsque l’événement retombe en
dessous du
seuil de vulnérabilité, soit grâce à l’effort d’initiative.
- La vulnérabilité est donc un trait permanent mais évolutif,
- Dans ce modèle la schizophrénie n’est une maladie que par ses épisodes.
- introduit aussi la notion de marqueurs de vulnérabilité
–
–
–
–
–
Prédisposition permanente aux troubles
Révélation par stress
Vulnérabilité peut être acquise (complications obstétricales)
Symptômes durables prééxisant au 1er épisode
Seuil de tolérance dépendant de modérateurs
•
2.Ciompi (1988): modèle intégré «biopsychosocial »
un modèle de vulnérabilité en trois phases :
- 1. la phase prémorbide va jusqu’au premier épisode.
élaboration d’un terrain de vulnérabilité (influences génétiques, biologiques,
somatiques, d’une part et psychosociales d’autre part).
vulnérabilité réduisantles capacités d’initiative.
-2. deuxième phase lorsque déstabilisation
de ce terrain vulnérable sous l’effet d’un stress biologique
ou psychosocial (auquel le sujet réagit avec une capacité
d’initiative plus faible).
Le sujet entre dans un état psychotique sans retour à la normale (contrairement à
Zubin).
-3. la troisième phase est celle de l’évolution à long terme
diversité des évolutions: l’existence de différents types et intensités de
vulnérabilité.
une compréhension de la crise avec la notion de décompensation progressive en
fonction de l’événement et du sujet.
• 3.
Nüchterlein (1987) « stress ou potentialisateurs
environnementaux »
-Place centrale aux hypothèses de psychologie cognitive d’un filtrage défectueux de
l’information chez les patients, reposant sur un défaut de l’attention sélective.
- l’intégration de données psychopathologiques, génétiques ou
biologiques.
- 1) Indicateurs de vulnérabilité stable, « trait »
- 2) Facteurs de vulnérabilité « médiateurs » stables mais variant avec la
symptomatologie psychotique
- 3) Indicateurs « épisodiques » perceptibles seulement durant les épisodes
4.Brenner:
- plusieurs notions fondamentales : facteurs prédisposants et de facteurs
déclenchants.
Les facteurs prédisposants:
- abaissent le seuil de tolérance aux facteurs déclenchants
Ces facteurs prédisposants peuvent être des facteurs psychosociaux
correspondant à des processus d’apprentissage déficients
ou des facteurs somatiques.
Ces facteurs sont génétiquement liés avec
l’expérience et le développement psychoaffectif.
les facteurs déclenchants sont, liés au stress qu’il soit psychologique ou
physique.
• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
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3. ARGUMENTS CLINIQUES
4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
6. ARGUMENTS GENETIQUES
QUELS SONT LES FACTEURS DE
VULNERABILITE?
• 1/ Facteurs de risque précoces:
-Lien complications obstétricales/schizophrénie adulte
(rosanoff 1934)
-La copenhagen high risk study:
Intrication facteurs génétiques/facteurs
environnementaux:
Enfants de parents schizophrènes: augmentation de
risque de schizophrénie si complications obstétricales
à la naissance(hypothèse: hypoxie précoce sur
nouveau né)
• 2/ facteurs de risque pendant la
grossesse
- hémorragie
- pré-éclampsie
- diabète gestationnel
- Hypoxie fœtale
- malnutrition
• 3/ deux facteurs liés au développement
embryonnaires:
- petit poids de naissance inf à 2500g (RCIU+++,
pas prématurité)
- Malformations congénitales/anomalies
morphologiques mineures
 4/ complications de la délivrance: hypoxie,
souffrance férébrale précoce+
neurotoxicité/hippocampe)
Exemples: atonie utérine, asphyxie néonatale,
hémorragie
Arguments épidémiologiques
• Anomalies obstétricales
et périnatales
 Complications de la grossesse

- hémorragie (OR=2.6)

- pré-éclampsie (OR=1.36)
 Complications de
l’accouchement

- asphyxie (0R=1.7)

- atonie utérine (OR=2.3)
• Risque ultérieur de
développer la
schizophrénie
 Développement fœtal

- petit poids de naissance

< 2500g (OR=1.7)

- Malformation congénitale
(OR=2.3)
 d’après Cannon et al, 2002
• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES
1/ symptômes prémorbides/prodromes:
- Temporalité d’apparition des prodromes
neurocognitifs et des troubles de l’interaction
sociale: plusieurs années avant l’apparition de la
schizophrénie.
- Formes précoces de schizophrénie dès l’enfance :
origine neurodévelopementale.
2/ Anomalies morphologiques et
dysembyogénèse:
• Anomalies congénitales: schizophrénie>pop
générale

infracliniques:
télécanthus, épicanthus (face),voute palatine,
dermatoglyphe(crêtes papillaires), et plis palmaire au
niveau des extremités.
→lié au dévelopement de l’ectoderme et des crêtes
neurales.
• Anomalies ont lieu entre le 1 er et 2 ème
trimestre de la grossesse.
Pb: dysmorphies non spécifiques ( T21, autisme,
syndrome d’alcoolisation fœtale)
= marqueurs de vulnérabilité
- Étude prospective: nombre d’anomalies
morphologiques mineures entre 11 et 13 ans=
FDR d’apparition d’une SPN à l’âge adulte.
3/ anomalies neurocognitives:
Clinique:
-deficit attentionnel
-fonctions executives
-troubles de la mémoire de travail
-planification de l’action
- Anomalies du filtrage de l’information


Signes neurologiques mineurs chez le SPN
jamais traité sont présents dès l’enfance avant
l’apparition de la schizophrénie (troubles de
l’intégration motrice et sensorielle + trouble
de la coordonation + momuvements
anormaux)
AMM: plus fréquents chez les apparentés
sains des patients spn(vulnérabilité)
• 1. CONCEPT DE VULNERABILITE
• 2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
• 3. ARGUMENTS CLINIQUES
• 4. ARGUMENTS
NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES
Imagerie cérébrale
Fin 19ème observations post mortem d’anomalies
cérébrales anatomiques décevantes.
Fin 70s': TDM; élargissement des ventricules
cérébraux(EVC)
90s': -IRM confirme EVC,
-réduction du volume cérébral total,
avec atrophie des régions temporales postérosupérieures (gyrus temporal supérieur) et des
régions internes amygdalo-hippocampiques
atrophie préfrontale.
CONSEQUENCES
• Réduction du volume des structures
temporales et perisylviennes corrélées avec
sévérité des hallucinations auditives (Gaser
2004)
• Reduction du volume du GTS chez 75% des SPN
et plus importante si maladie précoce.
• Diminution des lobes temporaux corrélée à
l'altération des performances mnésiques
(Johnstone 2002)
Anomalies neuroradiologiques
• Cortex Préfrontal
• Cingulaire antérieur
• Temporal
• Hippocampe
• Striatum
• Cervelet
• Atrophie ou Inversion de
l ’asymétrie (D >G)
• Diminution de la substance grise
• Modification de la gyrification
Evolutivité ?
Arguments neuropathologiques
• Diminution de densité des neurones ?
(Benes, 2001; contre Selemon, 2002; Akbarian, 1995)
• Diminution de la taille des neurones ?
(Pieri, 2001)
• Altération de la migration des neurones de
la substance blanche ?
(Akbarian, 1996; Beasley et al, 2002)
• Diminution de la SG 10-15%
(Harrison, 1999)
EVOLUTIVITE ET HYPOTHESES
EVC + atrophies lobes temporaux /frontaux=
précoce puis stable ds le temps
= en faveur d’une anomalie développementale
Résultats inconstants selon les études.
Modifications de volumétrie de cortex
associatifs(fronto-temporaux++) entre 11 et
18 ans: seconde vague de production
synaptique en début d’adolescence, puis
Diminution de volume dans ces régions.
→hypothèse de séléction synaptique tardive
(pruning)
Diminution de ces volumes:
- ado normal: s’atténue avec l’âge
- SPN: persistance, voire accentuation.
LE « PRUNING »
MODELE EXPLICATIF
1/ Mednick et mc Neil: modèle en 2 étapes
Il faut : 1 susceptibilité génétique + 1 autre
facteur (hypoxie périnatale, cytotoxicité,
erreur du pruning)
 altération de la maturation cérébrale en 2
étapes:
1. précoce: néonatale, petite enfance
→ structures anciennes ( régions limbique et
paralimbique).
2. Tardive: Adolescence; fonctions cognitives
supérieures ( cortex hétéromadal associatif).
2/ Hypothèse de Crow:
Anomalies du développement, dans les régions
du langage
Perte de la symétrie, car perturbation d’un gène
de dominance cérébrale transmis sur un mode
Épigénétique( x fragile)
3/Autre hypothèse: anomalie des plissements
corticaux(stable ds le temps).
Degré de pliure des circonvolutions du neocortex.
Trait ontogénique stable au cours de la vie:
anomalie purement développementale
Exemple: sillon paracingulaire ds la région
paralimbique, perte d’asymétrie de ce sillon à
la 36ème semaine de gestation
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1. CONCEPT DE VULNERABILITE
2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
3. ARGUMENTS CLINIQUES
4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
• 5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES
• 1.HYPOTHESE DOPAMINERGIQUE:
Symptomatologie positive (délire, hallucinations)
découle d'une hyperactivation de la voie
dopaminergique.
Neuroleptiques classiques et atypiques jouent sur
le blocage des récépteurs D2.
Circuit impliqué: dopaminergique méso-corticolimbique dont les neurones issus de l'aire
tegementale ventrale se déploient dans le
noyau accubens, l'amygdale, et le cortex frontotemporal.
Hypothése Weinberger: hyperactivité
dopaminergique sous-corticale
→symptomatologie positive
Hypoactivité dopaminergique(déficit récépteur
D1) cortex préfrontale dorsolatéral.
→ symptômes négatifs et troubles cognitifs.
Imagerie fonctionnelle (SPN): plus grande
quantité de dopamine endogène et plus grande
occupation des récépteurs D2 au niveau des
synapses du striatum.
2.Hypothèse glutamatergique
Hypothèse de réduction de transmission
glutamatergique.
Blocage des récépteurs NMDA par la
phenciclidine( PCP)reproduit les anomalies de
la fonction dopaminergque observées dans la
SPN: diminution de l'activité pré-frontale et
augmentaion de l'activité mésolimbique.
- Déficit en glutamate?
- Dysfonctionnement des récépteurs NMDA?
- Accumulation d'antagonistes endogènes de ces
3.Hypothèse sérotoninergique
LSD: agonistes des récépteurs 5HT2A
→hallucinations, dépersonnalisation,
déréalisation
Neuroleptiques atypiques bloquent Récépteurs
5HT2A + stimulation de la transmission
glutamatergique.
• Facteurs environnementaux
biologiques:
1/ Infections virales, bactériennes, et
parasitaires
Reconnaissance d'un déséquilibre saisonnier des
naissances(SPN)
L'infection grippale: augmentation du risque si T2
durant le pic d'épidémie 1957; 87% mères de
SPN .(Mednick 1994)
L'exposition au virus grippal pendant 1ère moitié
de gestation: risque de SPN multiplié par 7.
Réaction croisée anticorps antiviraux/Ag foetaux
• Bornavirus: virus ARN affecte le cerveau par
réaction auto-immune.
Ac anti-bornavirus présents chez 14,4% SPN
(terayama 2003)
Autres virus pré-nataux:
rubéole, Ac anti-herpes virus type 2 (Buka 2001)
• Parasites: toxoplasma gondii, taux élévé d'Ac
anti-toxoplasmose chez patients SPN.
Altération du comportement des cognitions, et
modification de la neurotransmission( en
particulier dopaminergique) (Torrey 2003)
2/ Facteurs nutritionnelles et carences
alimentaires:
- famine au pays-bas (hiver 1944/45) chez femme
enceinte: risque 2 fois supérieur de développer
une SPN
- Carences alimentaires lors de gestation a
retentissement sur développement
neurologique.
- BMI supérieur à 30 avant la grossesse multiplie
par 3 le risque de SPN chez l'enfant.(Shaeffer
2000).
3.Facteurs immunologiques
• Incompatibilité rhésus: mère Rh-/enfant Rh+:
destruction des GR du feotus + accumulation de
la bilirubine toxique. Risque de schizophrénie 3
fois supérieur.(Olister 1996).
4. Agents physiques, chimiques
Ex: exposition au plomb, mercure: risque
multiplié par 2.
exposition aux radiations ionoisantes
traumatisme physique: traumatisme crânien
infantile <10 ans
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1. CONCEPT DE VULNERABILITE
2. ARGUMENTS EPIDEMIOLOGIQUE
3. ARGUMENTS CLINIQUES
4. ARGUMENTS NEUROANATOMIQUES
5. ARGUMENTS BIOLOGIQUES
• 6. ARGUMENTS GENETIQUES
Risque relatif en fonction du degré de
parenté
Cousins
2
Oncles
2
4
Neveux
Petits enfants
5
Parents
6
9
Fratrie
13
Enfants
Fratrie + 1 parent
17
Jumeaux DZ
17
46
Enfants de 2 Sz
48
Jumeaux MZ
0
10
20
30
40
50
60
D’ après Gottesman, 1991
1.DEFINITIONS
Le phénotype:l’expression observable d’un
organisme
– Résultant des facteurs génotypiques et de
l’environnement.
Le génotype déterminé par la biologie moléculaire
Epigénétique : influence l’expression du génotype
Epigénétique
Génotype(s)
Phénotype(s)
Hétérogénéité
Evolutivité
Formes frontières
2. STRATEGIES PHENOTYPES-GENOTYPE
Génétique globalement décevante dans la
schizophrénie.
Étude de jumeaux ont montré implication de
facteurs génétiques
Pb: nombre, localisation, fonctions, mode de
transmission de ces gènes inconnus
existence d’un probable support génétique
pour anomalies de la coordination motrice
chez apparentés sains de patients
schizophrènes.
Apparenté sains avec enfant SPN+ ascendant ou
collatéral(1er/2ème degré SPN)sont considérés
comme porteurs de facteurs génétiques de
vulnérabilité.
3.Hérédité multigénique à effet de
seuil
Schizophrénie sous la dépendance de plusieurs
gènes ayant chacun un poids mineur pris
individuellement mais qui combinent leurs
effets pour générer le phénotype quand un
certain seuil est atteint.
Recherche de sous-syndrome génétique:
exemple de la microdélétion.
mode de transmission inconnu:
Les études de type gène-candidat:
Implication possible de gènes ayant un rôle dans
le neurodéveloppement et la plasticité
neuronale BDNF++
BDNF impliqué survie+plasticité cérébrale
4.BDNF
Brain-derived neurotrophic factor(BDNF)
- Polypeptide intervenant dans la prolifération, différenciation,
connectivité, plasticité et survie neuronale des neurones
dopaminergiques et sérotoninergiques.
- taux de BDNF bas (schizophrène) malgré ttt / concentration
globulaire normale.
→ suspicion déficit de libération de BDNF
- Variations suivant les différentes localisations cérébrales :
mécanismes complexes comprenant des aspects psychosociaux.
- Ex : privation maternelle répétée → modification expression BDNF
dans le cortex préfrontal+ hippocampe → diminution taux BDNF
adulte → moindre résistance au stress.
5.CHROMOSOME 22Q11
criblage du génome entier,
Régions d’intérêt sur différents chrosomes 22q
Prévalence: 1 à 3% spn, microdélétion du
22Q11,(Karayiorgu et gogos 2004)2 ème anomalie
chromosomique après la T21
Syndrome vélocardiofacial (polymalformatif + 1/3 sujet
spn)expression précoce, lié à microdélétion du 22q
Comorbidités: syndrome VCF/SPN ++ car c’est la 1ère
fois qu’il est démontré qu’1 symptôme génétique
fréquent peut générer chez les sujets porteurs un
phénotype schizophrénique.
CONCLUSION
• Théorie neurodéveloppementale: faisceau
d’argument cliniques, neurophysiologiques,
biologiques et neuropathologiques.
• Pas de déterminisme neurodéveloppemental
direct
→complexité neurophysiologique de la
schizophrénie et de son évolution.
Rôle des facteurs (endogène ou
environnemental) précipitant passage
vulnérabilité/maladie mal identififiés
Schizophrénies :
syndrome polyfactoriel
• Facteurs génétiques :
Population générale 0,7%
1er degré
3-7%
Jumeaux DZ 15 %
MZ 53 %
Adoption
1er deg biologique 5-7
%
1er deg adoptif 1-2 %
• Facteurs
environnementaux :
•
Facteurs périnataux
–
–
–
–
•
Infection fœtale
Traumatismes perinataux
Carence alimentaire ...
Deuil, grossesse non désirée
Facteurs postnataux
– Facteurs familiaux
– Substances psycho-actives
– Cannabis
Comment interviennent les facteurs de
vulnérabilité?
Comment passe-t-on de l’état vulnérabilité à
l’état maladie?
Quelles interventions précoces proposer au
sujet à risque ou prodromique?
Manque de modèles physiopathologiques
intégratifs validés.
Importance d’une meilleure caractérisation
génétique du phénotype vulnérable pour le
dépistage dès l’enfance avant l’apparition de la
maladie.
bibliographie
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littérature et applications cliniques. Neuropyschiatrie de l'enfance et de
l'adolescence 54 (2006) 92-100
Chris Frith: imagerie cérébrale et maladie psychiatrique (schizophrenie),
médecine/sciences 1999;15:483-9.
D.Gourion et al:L'hypothèse neurodéveloppementale dans la schizophrénie,
L'encéphale,2004;XXX:109-18.
Lotsra, les modèles biologiques de la schizophrenie: mise à jour. L'encephale,
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M. Saoud, thierry d'Amato,La schizophrenie del'adulte, ed Masson, 2006
Zeynep Yilmaz et al: antipsychotics, dopamine D2 receptor occupancy and clinical
improvement in schizophrenia: A meta-analysis. Schizophrenia reasearch 140 (2012)
214-220