Transcript Galaktozemia

Galaktozemia – ciężki wrodzony błąd
w metabolizmie cukrów
Elżbieta Krzywińska - Zdeb
Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii,
Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM
Szczecin 10.05.2012
Galaktozemia

Galaktozemia jest rzadką wrodzoną chorobą metaboliczną
(należącą do zaburzeń przemiany węglowodanów), wynikającą z
braku zdolności organizmu do przetworzenia galaktozy.

Kumulacja toksycznych metabolitów gromadzonych
powyżej bloku enzymatycznego oraz powstających wskutek
uruchomienia alternatywnych dróg przemiany galaktozy
prowadzi do galaktozy uszkodzenia wątroby, nerek, soczewki
oka i układu nerwowego.

Dziedziczenie: autosomalne recesywne.
Projekt „Pomerania” regionem modelowym ds. współpracy terytorialnej w zakresie badań
przesiewowych noworodków – Nr INT-10-0008 - jest współfinansowany ze środków Unii
Europejskiej w ramach Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego
Galaktozemia
Galaktoza - cukier prosty (jeden z trzech heksoz –obok
glukozy i fruktozy – wchłanianych w przewodzie
pokarmowym),szeroko rozpowszechniony w przyrodzie,
występujący w stanie wolnym lub związanym w połączeniu z
innymi cukrami, białkami i tłuszczami.
Główne źródło dla człowieka: laktoza (cukier mleczny)
LAKTOZA = glukoza + galaktoza
Dodatkowe źródło: kazeina.
produkty roślinne – zboża, owoce, warzywa.
Schemat przemiany galaktozy (szlak Leloira)
Galaktozemia
Galaktozemia spowodowana
deficytem GALK (galaktokinaza)


1965r Gitzelman –zaćma, (↑galaktozy
we krwi i galaktozuria), rzadko obrzęk
mózgu (↑ galaktitol)
wykrywana na podstawie
noworodkowego testu przesiewowego
(opartego na oznaczaniu stężenia galaktozy
we krwi)
Klasyczna galaktozemia –
deficyt GALT

(urydylotransferaza
galaktozo –1 – fosforanowa)
(↑galaktozy we krwi, ↑gal-1-P,
↑ galaktitol)
Galaktozemia spowodowana deficytem GALE
( 4’-epimeraza UDP-galaktozowa)


„obwodowa” – ↓aktywności enzymu ograniczone do
komórek krwi (erytrocytów, leukocytów)- (Gitzelmann
1972r) łagodna, rozpoznawana w neonatalnych
testach przesiewowych (stężenie galaktozy we krwi)
„uogólniona” – ↓aktywności enzymu dotyczy wielu
tkanek (m.in. wątroby, fibroblastów) ciężki przebieg w
okresie noworodkowym
Galaktozemia klasyczna
Defekt enzymu GALT
(urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanu)
GALT
Galaktoza
GAL1-P
Glukoza
Dziedziczenie: autosomalne recesywne, gen GALT
Występowanie w Europie: 1:18 000 - 180 000 (1: 40 000)
OBJAWY KLINICZNE klasycznej galaktozemii:
Kumulacja galaktozo -1 - fosforan (Gal-1-P)
GAL -1 –P toksyczny dla:
wątroby,
nerek,
mózgu.
Szybko postępująca intoksykacja po wprowadzeniu u
noworodka posiłków mlecznych, zwykle w 3 lub 4 dniu życia
Dominują kliniczne cechy uszkodzenia komórki wątrobowej
poprzedzone lub współistniejące z mało charakterystycznymi
objawami uogólnionymi jak:




brak łaknienia, wymioty, biegunka,
senność lub nadpobudliwość,
zmniejszone napięcie mięśniowe,
brak przyrostu lub ubytek masy ciała,
Zaburzenia czynności wątroby w galaktozemii
patologiczna
żółtaczka
Objawy
klasycznej
galaktozemii

pojawia się wcześniej niż fizjologiczna,
 charakteryzuje się szybkim narastaniem stężenia bilirubiny

(często wymagającym wykonania przetaczania wymiennego krwi)
zwykle z hepatomegalią i zwiększeniem aktywności
aminotransaminaz
 utrzymuje się do 2 – 3 mies.ż.
 może być nawracająca, z samoistnymi okresami
bezżółtaczkowymi (z brakiem łaknienia, brakiem przyrostów masy

ciała)

skaza krwotoczna

zaburzenia układu krzepnięcia z objawami krwawienia
zwiększona aktywność transaminaz
 hipoalbuminemia, dysproteinemia
 zwiększenie steżeń aminokwasów w osoczu (główne

fenyloalaniny, tyrozyny i metioniny)


hipoglikemia
hiperamonemia (rzadziej)
Objawy galaktozemii

Najbardziej typowy przebieg galaktozemii to
systematyczne narastanie objawów związane
z podażą mleka, a tym samym z postępującym
uszkodzeniem wątroby, które w ciągu kilku dni
prowadzi do pełnoobjawowej choroby – z
żółtaczką, skazą krwotoczną, uogólnionymi
obrzękami,znacznym powiększeniem wątroby i
bardzo ciężkim stanem ogólnym.

Posocznica (E,coli) - powikłanie zakaźne, maskujące
chorobę zasadniczą (mała skuteczność leczenia
przeciwbakteryjnego)

Zaburzenia funkcji nerek - tubulopatie: aminoacyduria,
glikozuria, galaktozuria i kwasica metaboliczna
(może być zwiększone wydalanie wapnia z
moczem - hiperechogeniczność piramid w
badaniu USG)
Zmiany w obrębie soczewek u połowy noworodków z
galaktozemią (pełna zaćma lub zmętnienie soczewki)
 Zgon z objawami niewydolności nerek i wątroby
 Obrzęk mózgu (rzadko)

U dzieci, które przeżyły okres noworodkowy
pojawiają się powikłania takie jak:




Uszkodzenie funkcji o.u.n.
Marskość wątroby
Zespół Fanconiego-De Toniego-Debrego
Narastająca obuoczna zaćma
Diagnostyka laboratoryjna deficytu GALT
(zaburzenia metabolizmu węglowodanów)
↑Gal – 1 P – w krwinkach czerwonych
↑Galaktoza we krwi
↑Galaktitol w moczu i krwi
Rozpoznanie galaktozemii
Prostym markerem biochemicznym jest
obecność substancji redukujących w
moczu (uszkodzenie kanalika nerkowego)
(Metody: testy tabletkowe np. Clinitest, Bayer)
Ocenić stężenie galaktitolu
-patologiczny, jeśli >10 mmol/mol kreatyniny
Uszkodzenie kanalika nerkowego, to też:
glikozuria, galaktozuria, aminoacyduria
Rozpoznanie galaktozemii –
pomiar stężenia galaktozy (surowica, erytrocyty, sucha kropla krwi)
Gdy stężenie galaktozy (całkowitej): 20-30 mg/dl (1,1-1,7 mM), to:
•
•
powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi): galaktoza, aktywność
GALT
nie wprowadzać leczenia, kontrola w warunkach ambulatoryjnych
Gdy stężenie galaktozy: 30-40 mg/dl (1,7-2,2mM), to:
• powtórzyć test skriningowy (sucha kropla krwi):
galaktozemia, aktywność GALT,
• wprowadzić mleko bezlaktozowe, kontrola w warunkach
ambulatoryjnych, ostateczna decyzja leczenia dietą po
otrzymaniu wyników badań
Gdy stężenie galaktozy: >40 mg/dl (>2,2 mM), to:
• natychmiastowa hospitalizacja, natychmiast wprowadzić mleko bezlaktozowe,
• ocena kliniczna: stan ogólny, dokładna ocena czynności wątroby i nerek
(krzepnięcie, USG, transaminazy, kreatynina, mocznik)
• badania specjalistyczne: galaktoza, galaktozo - 1 fosforan, aktywność GALT
Rozpoznanie galaktozemii
Znaczącym badaniem jest oznaczenie
galaktozo - 1 fosforanu
(GAL-1-P) w erytrocytach,
którego stężenie może zwiększać się nawet
do 100 mg/dl (4 mM)
Norma stężenia galaktozo 1-fosforanu
w erytrocytach: <0,3 mg/dl (11µM)
UWAGA!!!
Koniecznie należy upewnić się, że odpowiednie
próbki krwi pobrano przed rozpoczęciem diety bezlaktozowej
Wskazania do leczenia dietetycznego
w galaktozemii
Postępowanie przy zwiększonym stężeniu GAL-1-P
(galaktozo – 1 – fosforanu)


0,5 – 2 mg/dl (19 - 76 µM) – ograniczenie laktozy
>2 mg/dl (>76 µM) – dieta bezlaktozowa
Podstawą rozpoznania galaktozemii
klasycznej jest
Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt)
galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT)
a) ilościowo - w krwinkach czerwonych
(patologiczny jeśli < 3,5 /gHb)
Wynik fałszywie dodatni (fałszywy brak aktywności GALT) uzyskuje się w
przypadku:
• hemolizy (wyciskanie krwi podczas pobierania powoduje uszkodzenie erytrocytów)
• suszenia bibułki / przechowywania w zbyt wysokiej temperaturze
(następuje denaturacja białka enzymatycznego)
• zawilgocenia (transport niedosuszonej bibułki w torebce plastikowej)
• zbyt długiego przechowywania bibułki po pobraniu (spadek aktywności enzymu)
Rozpoznanie galaktozemii klasycznej
Wykazanie niedoboru (brak lub deficyt)
galaktozo-1-urydylotransferazy (GALT)
b) Test Beutlera i Baludy- jakościowy
(brak fluorescencji po 2 godzinach inkubacji wskazuje na brak aktywnej GALT)
UWAGA!! Badanie aktywności enzymu urydylotranferazy galaktozo-1-
fosforanu u dzieci podejrzanych o galaktozemię, po uprzednim przetoczeniu
krwi, daje wynik niemiarodajny.
Badanie można wykonać dopiero po 3 miesiącach od daty zabiegu.
W celu wykonania testu Beutlera i Baludy krew należy pobrać przez nakłucie
pięty lub palca i nasączenie bibuły samoistnie spływającymi kroplami
(wyciskanie może spowodować hemolizę erytrocytów).
Bibułkę należy wysuszyć w temperaturze pokojowej i jak najszybciej przesłać
do ośrodka.
Skrining noworodkowy w galaktozemii
(test bibułowy) - aktywność GALT
Rozpoznanie klasycznej galaktozemii
jest możliwe także po rozpoczęciu diety przez pomiar
aktywności GALT.
Jeśli dziecko miało wykonaną transfuzję wymienną krwi,
można zbadać aktywność GALT u rodziców.
Pomocna jest diagnostyka molekularna.
Zalety: brak wpływu diety na wynik
Wady: fałszywie dodatnie wyniki w warunkach
wysokiej temperatury i wilgotności;
fałszywie ujemne wyniki po przetoczeniu krwi
Rozpoznanie galaktozemii
(badanie molekularne)
Analiza mutacji (analiza DNA)
gen strukturalny GALT zlokalizowany jest w
obrębie 9 chromosomu w regionie 9p13
Znane mutacje:
W klasycznej galaktozemii
–homozygota (G/G) - dwa nieprawidłowe
warianty transferazy, tworzone na dwu
zmutowanych allelach genu GALTaktywność GALT w erytrocytach mniejsza
od 1% wartości prawidłowej
–heterozygota (N/G) –jeden allel zmutowanyok. 50% aktywności GALT
wariant Duarte (D-2)
- w postaci homozygotycznej (D/D) (powoduje
zmniejszenie aktywności GALT do 50% wartości
prawidłowej
- w postaci heterozygotycznej z drugim
prawidłowym allelem (D/N) zmniejszenie
aktywnosci GALT do 75%
Leczenie galaktozemii
Ograniczenie
galaktozy w diecie
Mieszanki niemowlęce niezawierające
laktozy (na ratunek życia !!)
Dieta bezlaktozowa
i z ograniczeniem galaktozy
przez całe życie
Leczenia noworodka
w ostrej fazie galaktozemii


Wykluczyć z diety galaktozę (mieszanka bezlaktozowa) wskazania życiowe !!
Wdrożyć dietę bezmleczną natychmiast:



u noworodka z rodziny ryzyka galaktozemii,
u noworodka z klinicznym podejrzeniem choroby, nie czekając na
wyniki badań diagnostycznych,
w każdym przypadku po uzyskaniu wyników potwierdzających
(jeśli nie zrobiono tego wcześniej ze względu na niezbyt typowy
obraz kliniczny).

Dodatkowe leczenie objawowe:

vit K, osocze mrożone – w przypadku skazy
krwotocznej

albuminy, spironolakton – w przypadku
uogólnionych obrzęków, wodobrzusza

przetoczenie wymienne krwi- hiperbilirubinemia
(ryzyko żółtaczki jąder podstawy mózgu)
Dzienna podaż galaktozy (mg)
niemowlęta: 50 (- 200),
po 1 r.ż: 120 (- 200),
dzieci szkolne: 200 (- 300),
młodzież: 250 (- 400),
dorośli: 300 (- 500)
Dieta ma celu doprowadzić do
stężenia GAL-1-P (erytrocyty) w
granicach: 2-4mg/dl
(do 5mg/dl)- zalecane małe wartości
mogą być trudne do osiągnięcia we
wczesnym dzieciństwie z powodu
znacznej endogennej produkcji GAL)
Produkty niedozwolone do spożycia w
galaktozemii









Mleko: kobiece, krowie, kozie, owcze; płynne, zsiadłe, w proszku,
skondensowane, UHT
Produkty wytwarzane z mleka: masło, margaryna mleczna, sery
(twarogowe, topione, żółte, pleśniowe), jogurty, kefiry, śmietana, kremy,
lody, czekolada.
Produkty przemysłu spożywczego zawierające mleko, laktozę, kazeinę,
serwatkę, lub hydrolizat białka. Zawsze przed zakupem gotowego
produktu należy zapoznać się z jego składem zapisanym na etykiecie.
Podroby: wątroba, mózg, trzustka, grasica – zawierają dużą ilość
galaktozy
Produkty spożywcze zawierające podroby - pasztety, pasztetowa,
parówki.
Jarzyny strączkowe- fasola, groch, bób, soczewica.
Produkty sojowe powstałe w procesie fermentacji (sos sojowy)
Owoce o dużej zawartości galaktozy – figi, winogrona, papaja, melon
miodowy
Sosy, dodatki – majonez, ketchup.
Produkty dozwolone do spożycia
w galaktozemii
 Mieszanki mlekozastępcze:
Nutramigen, Prosobee, Isomil,
Humana SL, Bebilon sojowy
 Mięso: wieprzowe, wołowe,
cielęce, królicze, drób, jaja
 Tłuszcze: oleje roślinne,
smalec, margaryny roślinne
(bez dodatku mleka)
 Produkty mączne: mąka,
makarony, kasze, pieczywo
bezmleczne, ryż
 Cukier (trzcinowy, buraczany),
miód
 Owoce o małej zawartości
galaktozy: morele, grejpfruty,
pomarańcze, jabłka, banany, kiwi,
gruszki.
 Warzywa o małej zawartości
galaktozy: ziemniaki,
marchew, kalafior, brokuły,
kapusta, sałata, seler,
szpinak, ogórki, cukinia,
cebula, rzepa, rzodkiewka,
szparagi, kukurydza, buraki,
dynia
 Produkty sojowe nie
poddawane fermentacji (tofu)
 Orzechy: laskowe, pistacjowe,
ziemne
 Ziarna: słonecznika, sezamu
 Przyprawy i dodatki : suche
przyprawy ziołowe, sól, pieprz,
żelatyna, drożdże, majonez
bez śmietany, grzyby
 Słodycze: dropsy owocowe, lizaki
owocowe, „żelki”, lody „wodne”,
bezy.
Rokowanie
(odległe następstwa)
W późniejszym okresie życia występują
(pomimo leczenia):


dyspraksja
opóźnienie umysłowe
(degradacja postępująca z wiekiem)




ataksja
drżenia
dysfunkcja jajników z nieprawidłowym
dojrzewaniem płciowym
zaburzenia mineralizacji kośćca
Różnicować z
Deficyt galaktokinazy (GALK)
 Objawy klin: gwałtownie
postępująca zaćma centralna,
odwracalna w pierwszych
tygodniach życia.
 Diagn: wzrost galaktozy,
galaktitol, glukoza (mocz), ale
mały Gal-1-P (krew): badania
enzymatyczne.
 Leczenie: dieta bezlaktozowa
Deficyt epimerazy UDPgalaktozy (GALE)
 Objawy klin: podobnie jak w
klasycznej galaktozemii:
opóźnienie psychoruchowe.
 Diagn: wzrost galaktozy i Gal1-P (surowica, erytrocyty) ale
prawidłowa aktywność GALT:
badania enzymatyczne
(erytrocyty).

Leczenie: dieta bezlaktozowa
(jak w klasycznej galaktozemii)
Podsumowanie

Wczesne objawy galaktozemii nie są charakterystyczne,
dlatego konieczna jest pewna „czujność”, zwłaszcza w ocenie
pogarszającego się stanu dotychczas zdrowego noworodka,
nie obciążonego patologią ciąży i porodu.

Podstawą rozpoznania klasycznej galaktozemii jest
stwierdzenie braku lub znacznego deficytu aktywności GALT w
erytrocytach.

Głównym celem badania przesiewowego noworodków w
kierunku galaktozemii jest prewencja upośledzenia
umysłowego oraz zmniejszenie śmiertelności spowodowanej
chorobą.