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非小细胞肺癌靶向治疗转化性
研究的回顾及面临的问题
From Bench to Bed
or From Bed to Bench ?
EGFR的发现与
gefitinib的临床应用
1962年 Tooth-lid Factor (EGF)的发现
Stanley Cohen ，The Journal of Bioloqicaclh Emistry,vol. 237, No. 6, May 1962
EGFR二聚体形成与酪氨酸激酶活化
EGF
TGF
Homodimer
Heterodimer
High
affinity
binding
ATP
Ligand binding
ATP
ATP
Dimerisation
TGF, transforming growth factor; ATP, adenosine triphosphate
Phosphorylation
and activation
EGFR / HER 家族激酶
Homodimers
HER2-HER2
Weak signalling No signalling
Heterodimers
HER1-HER4
Strong signalling
Rowinsky 2004; Roskoski 2004; Herbst 2004
EGFR“启动”多条信号通路的激活
EGFR
Shc
Grb2
PI3-K
Sos-1
Ras
AKT
MEKK-1
Raf
MEK
mTOR
MKK-7
ERK
JNK
Apoptosis
Proliferation
Angiogenesis
Metastasis
TKI类靶向药物：竞争性结合TK区ATP结合位点
Mayumi，Clin Cancer Res 2006;12(24) December 15, 2006
Gefitinib 的诞生
2002年
46岁Kate Robbins 的奇迹
ISEL：总体生存期比较
易瑞莎较安慰剂没有统计学差异
Thatcher et al,Lancet 2005; 366;1527-1537,2006
TKI类靶向药物优势人群的确立
亚洲亚组
非亚洲亚组
(n=342)
p=0.01
(n=1350)
中位生存时间
易瑞沙组9.5月
安慰剂组5.5月
(95%可信区间:0.66[0.48-0.91])
易瑞沙组与安慰剂
组没有显著性统计
学差异
p=0.294
(95%可信区间:0.92 [0.80-1.07])
• ISEL亚组分析预先设定
Thatcher et al,Lancet 2005; 366;1527-1537,2006
From Bed to Bench
 TKI类靶向药物优势人群的确
立，让人们重新思考EGFR基
因的变异与药物疗效之间的
关系
EGFR敏感基因突变：19，21外显子
体外试验：
19，21外显子突变：
EGFR蛋白自磷酸化水平增强
ThomasJ, N engl J Med 350;21 May 20,2004
体外细胞试验：
gefitinib抑制敏感肿瘤细胞株EGFR及其下游信
号蛋白磷酸化水平
J. Guillermo Paez，Science Vol 304 4 June 2004
Gefitinib in NSCLC:
为什么突变型疗效优于野生型？
不需要配体而形成
二聚体
自磷酸化活性增强
与ATP及TKI类药物
结合力增强
成为调控肿瘤细胞
增殖的重要通路
Mayumi，Clin Cancer Res 2006;12(24) December 15, 2006
EGFR突变：非小细胞肺癌TKI靶向治疗的关键
Author
Inoue1
No.
EGFR
evaluable mutations
No.
treated
Drug
RR (%)
TTP
75
25
16
Gefitinib
75
9.7 m
1047
127
43
Erlotinib
82
13.3 m
Tamura3
117
32
28
Gefitinib
75
11.5 m
Sutani4
100
38
27
Gefitinib
78
9.4 m
Paz-Ares2
1Inoue
et al 2006; 2Paz-Ares et al 2006;
3Tamura et al 2008; 4Sutani et al 2006
需要思考的问题（一）：
TKI药物选择的依据？

临床选择TKI药物根据：

EGFR突变状态？

优势人群？

疾病进展状态？
优势人群并非完全反应EGFR突变状态
Spanish Lung Cancer Group trial in advanced NSCLC patients
with EGFR mutations (n=350)1
Patients
Female
30
Male
BAC, bronchioloalveolar carcinoma
26
Never
smoker
Adenocarcinoma
Former
smoker
Non-adeno /
BAC
9
Rosell et al. N Engl J Med 2009; 361: 958-967.
两种TKI药物疗效比较
J.-Y. Wuetal./LungCancer xxx (2010) xxx–xxx
需要思考的问题（二）：
TKI药物继发性耐药的问题？

TKI类治疗面临的困惑：几乎所有
TKI治疗的病人，最后都可能发生继
发性耐药。探讨耐药机理，克服继发
性耐药是未来面临的重要问题。
70％患者发生TKI治疗后获得性耐药的原因
T790M
MET amplification
Engelman & Janne Clin Cancer Res 2008
T790 EGFR mutation associated with
resistance to gefitinib
Kobayashi et al. N Engl J Med 2005; 352: 786-792.
体外试验：20外显子突变致TKI类治疗耐药
体外试验：不可逆TKI药物逆转20外显子突变
致TKI类治疗耐药
抑制MET蛋白表达，恢复gefitinib对
ErB3,Akt信号通路的抑制作用
非小细胞肺癌与TKI类药物的转化性研究
我们准备好了吗？
Courtesy WK Hong