Transcript MCR inicjowane addycją Michaela

MCR inicjowane addycją Michaela
pierwsza synteza tego typu
O
O
EtO
OEt
O
OH
O
MeONa (kat)
+
O
MeOH
O
H
CO2Me
CO2Me
60%
O
O
O
O
O
EtO2C
CO2Et
O
O
EtO2C
CO2Et
! Nie wyjaśniona stereoselektywność
Shibuya, M.; Jaisli, F.; Eschenmoser, A. Angew. Chem. Int. Ed.Engl. 1979, 18, 636
1
MCR inicjowane addycją Michaela
diaminy, aminoalkohole, aminotiole
Nu
Nu R2
( )n
( )n
N
N
H2N
( )n
NuH
o
O
+
R1
4 A MS
COR
O
toluen, t.w.
R1
R1
COR
COR
R2
R2
( )n
-H2O
Nu
( )n
N
R2
1
R
R2
COR
Nu
N
R1
COR
Simon, C.; Peyronel, J.-F.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2001, 3, 2145
2
MCR inicjowane addycją Michaela
O
S H
NH H
NH
N
N
N
N
CO2Et
CO2Et
N
N
CO2Et
N
Ph
Ph
OI
Ph
NH H
N
N
O
CO2Et
CO2Et
N
Ph
związki poliheterocykliczne o znaczeniu farmakologicznym
3
MCR inicjowane addycją Michaela
O
O
NH2
R2
R1
O
HO
+
COR1
4A MS
COR1
toluen
Ph
t.p
O
R2
N
+
O
Ph
R2
N
Ph
19-75%
HO
de 60%
N
(-) - Lupinina
Noël, R.; Fargeau-Bellassoued, M.-C.; Vanucci-Bacqué, C.; Lhommet, G.Synthesis 2008, 1948
4
MCR inicjowane addycją Michaela
N
N
O
NH2
4A MS
CO2Et
O
toluen
+
N
t.w, 24h
Bn
-H2O
N
CO2Et
N
Bn
N
N
Bn
H
N
EtO2C
98%
cyklizacja typu Pictet-Spenglert’a
Liéby-Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synlett 2007, 1323
5
MCR inicjowane addycją Michaela
pochodne naftyrydyny
R1
R2=H
NH2
R1
N
Bn
R2
O
O
EtO2C
4A MS
CO2Et
+
N
toluen
H
N
R1
N
t.w, 24h
Bn
-H2O
R2
O
CO2Et
R1=R2=
N
alkil, aryl
Bn
Simon, C.; Liéby-Muller, F.; Peyronel, J.-F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. Synlett 2003, 2301
6
MCR inicjowane addycją Michaela
synteza diasteroselektywna
R1
CAN (5% mol)
O
NH2
HO
Ar
EtOH
O
O
+
OR2
Ar
Ph
r.t
-H2O
R1
N
H
Ph
O
OR2
63-81%
CAN=(NH4)2Ce(NO3)6
Sridharan, V.; Menéndez, J. C. Org. Lett. 2008, 10, 4303
7
MCR inicjowane addycją Michaela
HX
( )n
HN
R
4A MS
toluen
O
+
O
O
X= O, NH
n=1, 2
o
NH2
( )n
( )n
N
HX
( )n
HX
HO
R
R
N
Ph
N Ph
O
2,6-DABCO
XH
O
N
( )n
X
t.w
Ph
N
O
R
O
N
Ph
R
N
N Ph
O
H
H
Liéby-Muller, F.; Constantieux, T.; Rodriguez, J. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,17176
8
MCR inicjowane addycją Michaela
MARDI cascade = Michael/Aldol/Retro-Dieckmann
O
CO2Me
X
CO2Me
O
Y
K2CO3
1
+
R
R2
MeOH
R
X
lub
Y
R2
X
Y
OH
MeO2C
X, Y= CH2,O, NAr, S
1
CO2Me
1
R2
MeO2C
2
R ,R =H, alkil, aryl
addycja
Michaela
O
CO2Me
1
R
X
reakcja
retro-Dieckmann'a
aldolizacja
MeO2C
O
1
R
Y
2
R
X
Y
MeOH
R2
OH
O
Coquerel, Y.; Filippini, M.-H.; Bensa, D.; Rodriguez, J. Chem. Eur. J. 2008, 14,3078
9
MCR inicjowane addycją Michaela
Pochodne otrzymane metodą MARDI
CO2Me
CO2Me
CO2Me
SO2Ph
1
R
nBu
MeO2C
MeO2C
OH
OH
MeO2C
MeO2C
OH
R1=Me,
R1=Ph
CO2Me
CO2Me
CO2Me
CO2Me
O
MeO
S
N
MeO2C
MeO2C
MeO2C
MeO2C
OH
Coquerel, Y.; Bensa, D.; Doutheau, A.; Rodriguez, J. Org. Lett. 2006, 8, 4819
10
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
zastosowanie enencjomerycznie czystych organokatalizatorów pozwala na
kontrolowanie chiralności produktu końcowego reakcji MCR
O
CO2H
N
H
+
O
O
O
N
CO2H
O
o
DMSO, 35 C
89 h
O
O
Ahrendt, K. A.; Borths, C. J.; MacMillan, D. W. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243
11
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
rozwinięcie metody MCR Michael-aldol: bardziej złożone organokatalizatory
OTES
O
OMe OMe
+
R
Ph
N
H Ph
(20% mol)
O
O
CHO
R
DCM, t.p
NaOAc (50% mol)
MeO2C
CO2Me
63-89%
ee 91-97%
O
Wang, J.; Li, H.; Xie, H.; Zu, L.; Shen, X.; Wang, W. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 9050
NMe
O
Bn
Ar1
R2
O
O
O
CO2H
(10% mol)
+
Ar2
N
H
EtOH, t.p
O
Ar
1
2
Ar
O
R2
Ar2
CO2R1
OR1
R1= Me, Et, Bn
HO
R2
Ar1
1
CO2R
24-84%
ee 83-99%
d.r 97:3
R2=H, Me
Ar1=Ph, 2-Np, 4-ClPh, 2-NO2Ph, 2-furyl, 2-tienyl, 2-pirymidyl
Ar2=Ph, 4-fluorofenyl, 4-metoskyfenyl
Halland, N.; Aburel, P. S.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43,1272
12
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
CF3
MCR Michael-Darzen
CF3
N
H
TMSO
CF3
O
CF3
O
Cl
+
R1
OR2
O
O
Cl
OR2
(10% mol)
O
DCM, t.p
NaOAc (50% mol)
R1
O
NaOAc
O
O
O
-CO2
OR2
O
O
R1
O
R1
K2CO3
Cl
DMF
HO
O
OR2
R1
45-57%
ee 84-97%
d.r 99:1
Marigo, M.; Bertelsen, B.; Landa, A.; Jørgensen, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 5475
13
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
Michael-Knovenagel
O
O
N
H
TBSO
O
MeO
N
OMe
(10% mol)
R
OMe
+
O
DCM, t.p
PhCO2H (20% mol)
O
Ph
Ph
O
MeO
O
katalizator
Ph
OMe
OMe
O
O
OH
MeO
O
Ph
O
OMe
O
O
Ph
O
NaBH4
MeO
O
MeO
H2O
O
75%
ee 95%
kat.
Hayashi, T.; Toyoshima, M.; Gotoh, H.; Ishikawa, H. Org. Lett. 2009, 11, 45
R
O
R
O
[3+3] cykloaddycja
14
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
Michael-MBH (Morita-Baylis-Hillman)
O
N
H
1
O
R
Y
Michael-Michael
add. Michael'a
CO2R2
R1
R3
CHO
add. Michael'a
+
O
O
O
OR2
R3
N
H
Y
Michael-MBH
CO2R2
3
R
HO
Morita-Baylis-Hillman
R1
add. Michael'a
Cabrera, S.; Aleman, J.; Bolze, P.; Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Angew. Chem.,Int. Ed. 2008, 47, 121
15
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
Michael-MBH mechanizm
R3
O
O
steroselektywność
reakcji kontrolowana jest
przez centrum asymatrii
wygenerowane w add.
Michaela
R3
O
R1
CO2R2
O
R1
Y
2
CO2R
R3
N
Y
NH
OH
Y
NH
R3
O
R1
2
CO2R
N
H
N
O
OR
R
3
2
CO2R
OTMS
Y
O
2
O
R1
Ph
Ph
R3
OH
1
R3
OH
R
R1
O
R1
O
2
CO2R
R1
OH
2
CO2R
16
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
Ph
Ph
N
H
1). (10% mol)
O
R
OTMS
HN
DCM, t.p, 1-5 d
+
N
H
N
MeO
O
2). HClaq, Et2O
NH
-78 oC do t.p
O
R
CO2Me
O
53-71%
ee 87-93%
dr 7:3, 9:1
HN
N
Michael -N-acyliminium
cykloaddycja kat. kwasem
O
R
CO2Me
Zhang, W.; Franzén, J. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 499
Franzén, J.;Fisher, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 787
17
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
inne typy organokatalizatorów
N Me
N
Ph
CHO
R1 R2
N
O
-CO2
H
Ph
(10% mol)
iPr2EtN (1eq)
R1
R1
O
R1
O
1
R
DCM, 40 oC
O
R1
O
O
R2
O
H
N
N
N
N
Ar
N
O
N
R2
N
1
N
R
1
R
O
OH
Ar
O
R
R
O
N
Ar
R3NH
N
R2
N
1
N
R
1
R
O
OH
Ar
R1
R
N
R2
HO
N
N
R1 O
Ar
Wadamoto, M.; Phillips, E. M.; Reynolds, T. E.; Scheidt, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 10098
18
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
inne typy organokatalizatorów – c.d
NO2
kat.
(10% mol)
O
O
O
KOH
Ph
CO2R2
2
R
+
O
3
O
R3
TMG
Ph
R
toluen, t.p
NO2
NO2
(10% mol)
2
R
R3
kat.
H
N
F3C
H
N
Ph
63-97%
ee 85-92%
d.r 82:18, 99:1
N
S
CF3
O
N
O
O
H
O
3
Ph
R3
CO2R2
H
CO2R2
R
H
H
H
Ph
H N
O
O
H
H
Hoashi, Y.; Yabuta, T.; Yuan, P.; Miyabe, H.; Takemoto, Y. Tetrahedron 2006, 62, 365
19
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
inne typy organokatalizatorów – c.d
OMe
Michael-Michael
N
H
O O
O
NH2
O
OR2
N
OR2
R1
(15-20% mol)
EtO2C
R1
+
OEt
O2N
Et2O, t.p
NO2
81-92%
ee 94-97%
d.r 95:5; 99:1
O
N
dwufuncyjny kat. aktywuje
zarówno akceptor jaki i donor
w reakcji Michaela
H
H
O
O
OR2
N H
H
O
O
O
N
OEt
R1
Tan, B.; Shi, Z.; Chua, P. J.; Zhong, G. Org. Lett. 2008, 10, 3425
20
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
inne typy organokatalizatorów – c.d
OH
H
N
OH
O O
1). (5 % mol)
O
R
+
O2N
O
MeO
o
OMe
THF, -20 C
OMe
Br
MeO
2). DABCO, DMF
t.p, 3h
R
NO2
47-78%
ee 94-99%
d.r 99:1
Xuan, Y.-n.; Nie, S.-z.; Dong, L.-t.; Zhang, J.-m.; Yan, M. Org. Lett. 2009, 11, 1583
21
MCR inicjowane addycją Michaela - reakcje enancjoselektywne
inne typy organokatalizatorów – c.d
kat. II
kat. I
(2-10 % mol)
m-ksylen
40 oC, 24-31h
O
O
CO2Me
+
O
(10 % mol)
toluen
t.w, 48h
Z
Z
CO2Me
61-74%
ee 96-99%
Z= O, CH2
F3C
Pri
CF3
kat. I
iPr
kat. II
O
aktywuje r.
Michaela
O
F3C
P
OH
O
O
O
CF3
katalizuje
wewnątrzcząsteczkową
r. aldolową
iPr
P OH
O
iPr
Pri
iPr
Akiyama, T.; Katoh, T.; Mori, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 4226
22