Transcript Mode d`expression des HEMOPATHIES LYMPHOÏDES

DCM1/ 2009-2010/ Hématologie fondamentale
Mécanismes de l’Oncogénèse
en hématologie
(1ère partie)
Pascale CORNILLET-LEFEBVRE
Laboratoire d’Hématologie
Rappel Hématopoïèse
3 types d’acteurs
CELLULES
•Cellules souches
•Progéniteurs
STROMA
médullaire
•Cellules
hématopoïétiques
ou non
hématopoïétiques
•Précurseurs
•Cellules sanguines
circulantes
•Matrice
extracellulaire
Facteurs
solubles
• Positifs
• Négatifs
Cytokines
CSF
Schéma Hématopoïèse et différenciation myéloïde
Homéostasie <=> Régulation de la survie, la prolifération, la
différenciation, la mort, des interactions cellulaires des CSH
Cellules du Stroma médullaire
Adhésion
Régulation
Cellules
Survie/Prolifération
Différenciation
Apoptose
Facteurs solubles
de régulation
Caractéristiques d’une cellule tumorale
Cellules du Stroma médullaire
adhésion ---
Cellules
Prolifération
+ ++
Différenciation - - Apoptose
Transplantée souris Nude
=> tumeur
Facteurs solubles
de régulation
(insensible)
---
Pathologies de l’hématopoïèse
Réactionnelles
Tumorales
Congénitales
Secondaires
Primitives
Héréditaires
Périphériques
Centrales
Idiopathique
HEMOPATHIES
Enquête
étiologique
négative
Facteur extrinsèque
Anémie microcytaire par carence
en Fer *
Anémie macrocytaire par carence
en Vit B12 ou acide folique *
Pathologie
constitutionnelle de
l’ADN (rare)
Anémie macrocytaire par
mutation des transcobalamines *
* Voir cours précédent
Pathologies de l’hématopoïèse
Tumorales
Primitives
Centrales
HEMOPATHIES
Pathologies acquises de l’ADN d’une cellule souche
hématopoïétiaue ou d’un progéniteur
à l’origine du détermisme ou de la progression d’un processus tumoral
Mode d’expression des HEMOPATHIES :
Intérêt d’une classification en fonction de la physiopathologie/lignée :
Regrouper les hémopathies dans des groupes homogènes
Permettre un traitement adapté
Prolifération sans blocage de maturation
SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS CHRONIQUES (SMP)
Prolifération avec blocage de maturation
LEUCEMIES AIGUES MYELOIDES (LAM)
LEUCEMIES AIGUES LYMPHOÏDES (LAL)
Accumulation par altération de l’apoptose
SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS CHRONIQUES (SLP)
Anomalie qualitative
SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES (SMD)
Mode d’expression des HEMOPATHIES MYELOÏDES (1):
Anomalie de prolifération:
HYPERPLASIE avec conservation de la maturation
SYNDROMES MYELOPROLIFERATIFS CHRONIQUES ou SMP
CLASSIFICATION :
Selon la lignée myéloïde exprimant le processus tumoral :
GR
:
Granuleux :
Polyglobulie primitive de Vaquez
Leucémie Myéloïde Chronique
Splénomégalie Myéloïde
Plaquettes :
(LMC)
(MFI,MM)
Thrombocytémie Essentielle
(PV)
(TE)
Syndromes MyéloProlifératifs Chroniques (SMP) :
MOELLE : riche avec hyperplasie des différentes lignées
aux différents stades de maturation
SANG* :
Polyglobulie
Thombocytose
Polynucléose +
Myélémie
Hyperéosinophilie
Hyperbasophilie
*Selon l’anomalie moléculaire touchant la cellule souche l’une ou l’autre des lignée exprimera plus
ou moins le processus tumoral
Définition d’une Myélémie
présence dans le sang des
cellules de la lignée myeloïde aux
différents stades de maturation
LMC +++
Ex LMC : hypothèse sur hémogramme/myélogramme
caractérisée par la présence d’une t(9;22) au caryotype (cf partie II)
Sang
Polynucléose neutrophile >100G/L dans
50% des cas
Eosinophilie
Basophilie
Myélémie
Moelle
Hyperplasie granulocytaire pour tous les stades
de différenciation
Excès de baso et d’ééosino
Mégacaryocytes sont nbreux svt hypolobés
Disparition des adipocytes
Ex place de la POLYGLOBULIE primitive au sein des polyglobulies
Définition : augmentation de la masse globulaire totale mais en pratique
>165 g/L d’hb ou >56% d’Ht (F) et >185 ou > 60% d’Ht (H)
•
TUMORALE (polyglobulie primitive)
anomalie clonale d’une cellule souche : mutation V617F de jak2
•
NON TUMORALE (polyglobulie secondaire)
à une diminution de l’oxygénation tissulaire
- séjour en altitude
- bronchopneumonie chronique
- Hb anormale(affinité accrue à l’O2)
à une synthèse aberrante d’EPO ou d’EPO-like
-tumeurs secrétantes rein, foie,cervelet)
- kystes rénaux
- fibrome
•
IDIOPATHIQUE (congénitale)
Augmentation sensibilité à l’EPO (ex mutation R-EPO)
•
MEDICAMENT (EPO ou Androgène)
•
Fausses (ex : hémoconcentration dûe à une perte de liquide………)
Mode d’expression des HEMOPATHIES MYELOÏDES (2):
Anomalie de prolifération :
HYPERPLASIE avec BLOQUAGE de la maturation
LEUCEMIES AIGÜES MYELOÏDES ou LAM
Fonctions partagées
Auto-renouvellement
Bloquées dans les LAM
Différenciation initiale
Différenciation terminale
Monocytes
Normale
CSH
PMC
PGM
Polynucléaires
LAM
CSL
Blaste
Blaste Blaste
Blaste Blaste
Blaste Blaste
Blaste
Blaste
Blaste
Blaste
Blaste
Avec passage sanguin des blastes possibles
CLASSIFICATION des LAM :
Classifications des LAM
Classification FAB
Classification OMS
1972
Morphologie cellulaire
Cytochimie
2000
Anomalies moléculaires
LAM 0 (indifférenciée)
LAM 1 (myéloïde sans maturation)
LAM 2 (myéloïde avec maturation)
LAM 3 (promyélocytaire)
LAM 4 (myélo-monocytaire)
LAM avec anomalie
cytogénétique récurrente
t(8;21)(q22;q22)
inv(16)(p13q22)
t(15;17)(q22;q21)
11q23
AML1/ETO
MYH11/ CBFb
PML/RARa
MLL
LAM 5 (monocytaire)
LAM avec dysplasie
multilignée
LAM 6 (érythoblastique)
LAM secondaire aux traitements
LAM 7 (mégacaryoblastique)
LA
biphénotypique
LAM non classable dans l’un des
3 autres groupes  FAB
Leucémies Aigües Myéloïdes : classification FAB
MOELLE : riche envahie par des blastes indiférencié
SANG* :
LAM6
Anémie
LAM7
Neutropénie
LAM
1/2/3/4
LAM5
Thrombopénie
Blastes circulants
LA de la lignée neutrophile : blocage de maturation
LAM1,2
LA de la lignée neutrophile : blocage de maturation
LAM3
Oncogenèse des LAM
Mutations de type II
Transcrit de fusion ++
Mutations de type I
Mutations ++
t(8;21) : ETO-AML1
inv(16): CBFb-MYH11
t(15;17) : PML-RARA
t(11q23,?) : MLL-partenaire
FLT3
cKit
K et N Ras
CEBP alpha
Facteurs de transcriptions
Acteurs clés /voies de signalisation
BLOCAGE DE DIFFERENTIATION
AVANTAGE PROLIFÉRATIF
RESISTANCE A L’APOPTOSE
Altération de l’expression génique
Nécessaires, mais non suffisantes
au développement d’une LAM
Altérations de la transduction
Leucémogénèse internet CHU de Rennes
Mode d’expression des HEMOPATHIES MYELOÏDES (3):
Anomalie qualitative de la maturation =
DYSPLASIE => insuffisance médullaire avec moelle riche
Remarque : Anomalie de la cellule souche mais également de l’environnement
: émergence d’une population de Lymphocytes T cytotoxiques pour les
progéniteurs
SYNDROMES MYELODYSPLASIQUES ou SMD
CLASSIFICATION :
selon la blastose et la présence de sidéroblastes, la monocytose
AR :
Anémie Réfractaire
ARSIA : Anémie Réfractaire Sidéroblastique Idiopathique Acquises
AREB :
Anémie Réfractaire avec Excès de Blastes
(AREB t : AREB en transformation) => LAM (OMS)
(LLMC : Leucémie MyéloMonocytaire Chronique=> SMP (OMS)
Syndromes MyéloDysplasiques :
MOELLE : riche avec dysplasie visible sur une ou plusieurs lignées
SANG :
Anémie +++ macrocytaire
+/-Thrombopénie
+/- Neutropénie
(inefficacité des précursuers et
augmentation de l’apoptose)
Polynucléose/Monocytose
+ Anomalies
qualitatives
SMD
Moelle
Sang
SMD
Moelle
Gigantisme noyau
Défaut
d’hémoglobinisation
Anomalie granularité
Anomalie segmentation
Vacuolisation
Basophilie
Micromégacaryocytes
Anomalie segmentation
Mono/hypo lobé
Gigantisme noyau
Anisocytose
Poïkilocytose
Macrocytose
Sang
Hypogranularité
Hypo(ou hyper)
segmentation
Plaquettes géantes
Formes de Transition, Evolution d’une pathologie à expression
myéloïde de la CSH :
Syndrome
myélodysplasique
2
Aplasie
médullaire
1
4
Syndromes
6
myélo
3
Leucémies
Aiguës
Myéloïdes
5
Prolifératif
1: HPN
2-3: évolutions de
certaines aplasies
4: LMMC
5: transformation
blastique de
certain SMP (LMC)
6: certaines LAM
(M6 et M2)
Schéma Hématopoïèse et différenciation lymphoïde
PRECURSEURS
GR
PNN,
plaquette
PNE, PNB
monocytes
lymphocytes
Mode d’expression des HEMOPATHIES LYMPHOÏDES :
Anomalie d’apoptose : ACCUMULATION de cellules « différenciées »
SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS CHRONIQUES ou SLP
Classification : morphologique + immunophénotypique + moléculaire/K
LLC /Waldenstrom
Anomalie de prolifération : HYPERPLASIE avec BLOQUAGE de la
maturation
LEUCEMIES AIGÜES LYMPHOÏDES ou LAL
Classification selon l’immunophénotypage
Mode d’expression des HEMOPATHIES LYMPHOÏDES :
Anomalie d’apoptose : ACCUMULATION de cellules « différenciées »
SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS CHRONIQUES ou SLP
Classification : morphologique + immunophénotypique + moléculaire/K
LLC /Waldenstrom
Mode d’expression des HEMOPATHIES LYMPHOÏDES :
Anomalie d’apoptose : ACCUMULATION de cellules « différenciées »
SYNDROMES LYMPHOPROLIFERATIFS CHRONIQUES ou SLP
Classification : morphologique + immunophénotypique + moléculaire/K
LLC /Waldenstrom
Anomalie de prolifération : HYPERPLASIE avec BLOQUAGE de la
maturation
LEUCEMIES AIGÜES LYMPHOÏDES ou LAL
Classification selon l’immunophénotypage
Expression d’Antigènes de surface (ou
cytoplasmiques) au cours de la
maturation des Lymphocytes B
Lymphopoïèse B
55-60 %
des LAL
LAL B
85 % LAL B
« commune »
15% LAL T
Pré-préB
Les LAL
communes
(CD 10 +)
sont les
plus
fréquentes
et sont de
bon
pronostic.
t(12;21)