Transcript Gènes, environnement et cancer

Gènes, environnement et
cancérogenèse
Jocelyn Céraline
[email protected]
UdS/Faculté de Médecine/EA 4438
Service d’Hématologie et d’Oncologie - HUS
Environnement et Cancer
 Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération importante
et anarchique de cellules anormales qui ont la capacité d’envahir et de
détruire les tissus sains, et de se disséminer dans l’organisme.
 Les différentes étapes de la carcinogenèse peuvent être initiées ou
favorisées :
- par des altérations génétiques acquises ou héritées
- par un polymorphisme
- par facteurs endogènes (hormones, système immunitaire)
- ou par des facteurs exogènes appelés facteurs environnementaux.
Environnement et Cancer
 Il existe de grandes variations de l’incidence des cancers parmi les
différentes populations vivant dans différentes régions du globe.
 Exemple de la 1ère génération d’immigrants japonais vivant à São Paulo
Les incidences de certains cancers sont complètement différentes de celles de la
population japonaise, et sont plus proches de celles de la population brésilienne.
 Etude comparative de l’incidence de cancers chez des jumeaux homozygotes
et hémizygotes
Possibilité de dissocier les facteurs familiaux héréditaires, des facteurs
environnementaux.
 Ces observations montrent que les facteurs environnementaux sont la
principale cause de survenue des cancers sporadiques.
Les facteurs environnementaux
 Les facteurs environnementaux regroupent tous les facteurs de risque qui
ne sont pas endogènes ou propres à l’individu comme les mutations
acquises, les facteurs héréditaires ou le polymorphisme.
 Définition anglo-saxonne de la notion d’environnement
- expositions professionnelles
- expositions à des agents génotoxiques avérés
- reproduction
- style de vie (régime alimentaire, stress….)
- anthropométrie…
Facteurs environnementaux
Les polluants
 De nombreuses études épidémiologiques ont montré le rôle de certains
facteurs dans le développement de cancers.
 Ces substances sont appelées xénobiotiques.
 L’exposition peut se faire en milieu professionnel ou dans un
environnement contaminé ou pollué par ingestion, inhalation, irradiation ou
par voie transdermique.
 Les polluants physico-chimiques sont classés selon leur structure ou selon
leur mode d’action probable.
Classification des polluants
Structure
-hydrocarbures aromatiques (benzo(a)pyrène)
-organochlorés et organobromés (pesticides, dioxines, PCB)
-amines aromatiques
-organophosphorés
-nitrosamines
-fibres (amiante)
-métaux lourds
-toxines
-rayonnement ionisant et non ionisant
Mode d’action
-génotoxiques
-non génotoxiques
-perturbateurs endocriniens
-perturbateurs enzymatiques
-perturbateurs cellulaires (oestrogéno-mimétiques)
-polluants provoquant un stress cellulaire (stress oxydant, inflammation).
Que sait-on des facteurs favorisants ?
Que sait-on des facteurs favorisants ?
Que sait-on des facteurs favorisants ?
Cancer et environnement
Facteurs environnementaux associés à certains cancers (1)
Facteurs environnementaux associés à certains cancers (2)
Facteurs environnementaux associés à certains cancers (3)
Le cancer du testicule (CT)
• Cancer rare : 3 à 12 /100 000 en France
• Cancer le plus fréquent chez l’homme jeune (20-35 ans)
• Les principaux facteurs de risque :
- Cryptorchidisme : 1O % des CT, risque x35/population générale
- Dysgénie et atrophie testiculaire
- Hypospadia
- Oligospermie
Origines fœtales de l’altération des fonctions de
reproduction masculine
D’après Sharpe RM, Best Practice & Research Clinical Endocrinology &
Metabolism, Vol. 20, No. 1, pp. 91–110, 2006
Régulation hormonale de la masculinisation
Notions importantes :
Il y a une fenêtre d’action de ces hormones au cours du développement
embryonnaire.
Les perturbateurs endocriniens peuvent déclencher une réponse hormonale
inappropriée dans le temps et dans l’espace.
Augmentation incidence du cancer du testicule
Facteurs environnementaux et susceptibilités
génétiques aux cancers
 Ces facteurs environnementaux et le mode de vie joueraient un rôle plus
important que l’héritage génétique dans le développement des cancers.
 L’impact de ces facteurs varie d’un individu à l’autre en fonction d’un
profil génomique qui le rend plus ou moins susceptible à ces facteurs et par
conséquence au cancer.
Facteurs environnementaux et susceptibilités
génétiques aux cancers
 L’influence de ces substance xénobiotiques s’exerce via des mécanismes
génétiques
 Ces substances n’ont pas d’effet cancérogène direct
 C’est au cours des étapes de leur métabolisme qu’apparaissent des
métabolites réactifs susceptibles de léser l’ADN
 Des gènes codant les enzymes impliquées dans le métabolisme des
xénobiotiques sont polymorphes
 Ces polymorphismes peuvent être associés à des activités enzymatiques
variables.
Processus de détoxification
Les systèmes de détoxication assurent une biotransformation des substances
étrangères pour diminuer leur lipophilie, augmenter leur polarité et
favoriser leur élimination.
Phase I
Phase II
ROH
O2
X
X
XOH
Monooxygénases
P450
Phase III
XOR
XOR
Ex: GST
Cellule (hépatocyte)
Phase I: fonctionnalisation
Phase II: conjugaison (+ hydrophile)
Phase III: expulsion de conjugués ou du produit parent (ex: mdr, MRP)
: expulsion du xénobiotique inchangé ou conjugué
Elimination
Etape de fonctionnalisation
Les enzymes de phase I (dites de "fonctionnalisation") induisent
l’introduction d’une fonction chimique nouvelle qui rend la molécule plus
polaire.
=> ex : monooxygénation d’une chaîne aliphatique ou aromatique
catalysée par des enzymes de la famille du cytochrome p450 :
NADPH + H+ + O2 + RH  NADP+ + H2O + R-OH
Etape de conjugaison
 les enzymes de phase II (dites de "conjugaison") permettent le transfert
d’un radical hydrophile sur les métabolites " fonctionnalisés" générés par la
phase I, pour les rendre hydrophiles
– UDP-glucuronyltransférases
– Glutathion S transférases
– Sulfotransférases
– Acétyltransférases
 les enzymes de phase III (dites d’"élimination") permettent l’exportation
active des conjugués de la phase II hors des cellules (Multi drug resistance
1, MDR1).
Polymorphismes
 Face à une exposition donnée, le risque de développer un cancer ou
toute autre maladie multifactorielle varie largement d’un individu à
l’autre
 Cette variabilité inter-individuelle peut être, en partie, attribuée à des
variations nucléotidiques
 Il s’agit soit de répétitions de courtes séquences d’ADN (dinucléotide ou
trinucléotide) ou de SNP pour Single Nucleotide Polymorphism
 Les SNPs sont des variations de séquence de l’ADN suite à un
changement d’une base
Exemple : AAGGCTAA to ATGGCTAA
Les SNPs (snips)
 Pour qu’une variation nucléotidique soit appelée SNP, elle doit
concernée au moins 1% de la population étudiée.
 Les SNPs comptent pour environ 90% des variations génétiques chez
l’homme.
 Les SNP sont abondamment répartis le long du génome, à une fréquence
d’environ 1 pour 1 000 paires de bases.
 Les SNPs sont donc responsables de polymorphismes génétiques.
Conséquences fonctionnelles des polymorphismes
génétiques
 La plupart de ces polymorphismes sont « muets »
=> Pas de conséquences sur les fonctions cellulaires
 Certains polymorphismes peuvent toucher des gènes que l'on sait, ou
que l'on suppose, être impliqués dans la cancérogenèse
 Les polymorphismes peuvent ainsi jouer un rôle dans :
- la prédisposition aux cancers
- la progression tumorale
- la réponse aux agents thérapeutiques.
Polymorphismes de gènes impliqués dans la
cancérogenèse
 Les gènes impliqués dans le contrôle de la croissance à l’échelle cellulaire
- cycline D1, p16INK4a, p21Cip1, c-myc, p53…
 Polymorphismes touchant les facteurs impliqués dans l’invasion tumorale et la
progression métastatique
- TNF-a (tumor necrosis factor-a), IL-6, IL-10, VEGF, cadhérine E…
 Polymorphismes affectant les stimuli hormonaux
- Enzymes impliquées dans la biosynthèse d’hormones
- 5a-reductase-2 (SRD5A2), Cytochrome p450c17a (CYP17)…
→ stimulation hormonale augmentée > + grande susceptibilité aux cancers.
- Hormones et Récepteurs d’hormones
- Récepteur des androgènes, récepteur de la vitamine D…
Polymorphismes de gènes impliqués dans la
cancérogenèse
 Polymorphismes affectant les fonctions d’enzymes de détoxification
- Mono-oxygénases à cytochrome 450 (CYP…)
- Transférases de conjugaison (glutathion-S-transférase…)
→ métabolites intermédiaires cancérigènes.
 Polymorphismes affectant les fonctions de réparation de l’ADN
- Réparation des mésappariements (hMSH2, human MutS homolog-2)
- Réparation par excision de nucléotides (XPD, Xeroderma pigmentosum group D).
→ mutagenèse augmentée.
=> + grande susceptibilité aux cancers.
Polymorphisme du récepteur des androgènes et cancer
de la prostate
919
1
Protéine RA
NH2
AF- 1
(Q)9- 39
DBD
LBD/AF --2
COOH
(G)14- 27
 La diminution du nombre de glutamine conduit à une augmentation de
l’activité transcriptionnelle du RA
=> Augmentation du risque de cancer de la prostate
 Les populations à forte incidence du cancer de la prostate présentent en
général une diminution du nombre de glutamines par rapport aux
populations à faible risque.
Polymorphisme au niveau de la 5a-réductase-2 (SDR5A2)
Testostérone
5a-réductase
Dihydrotestostérone (DHT)
 Dinucléotide (TA) au niveau de la séquence 3’ non traduite de SDR5A2
5’P -
ATG
Région 5’ non
traduite
Stop
ARN messager de SDR5A2
(TA)1, 9 ou 18
- 3’OH
Région 3’non
traduite
 Répétitions de (TA)
→ entraînent une stabilisation de l’ARN messager de SDR5A2
=> augmentation de l’expression du gène
→ retrouvées au niveau des populations à haut risque de cancer de la
prostate.
Polymorphismes affectant les fonctions de
détoxification et cancer de la prostate
 CYP3A4
 Stéroïde hydroxylase (enzyme de phase I)
 Expression : foie principalement et estomac, colon, glande
mammaire et prostate secondairement
 Implication dans le métabolisme de plus de 50% des drogues
prescrites
 Métabolisme et activation de carcinogènes exogènes
 Désactivation oxydative de la testostérone
Testostérone
5a-Réductase
DHT
CYP3A4
Produits d’oxydation
Inactifs
Active
Polymorphismes de CYP3A4
 Polymorphisme au niveau de CYP3A4
 Gène localisé en 7q21-3
 13 exons  protéine membranaire de 57 kDa
 78 variations de séquences décrites
 Certaines variations de séquences peuvent conduire à une réduction
de l’oxydation de la testostérone, conduisant à une plus grande
biodisponibilité en DHT.
Testostérone
Polymorphismes CYP3A4
Produits d’oxydation
Inactifs
5a-Réductase
DHT Active
Polymorphismes de gènes impliqués dans le
métabolisme des carcinogènes
 Diminution de l’activité enzymatique
Exemple du gène GSTP1 (codant pour une enzyme de phase II)
 Allèle Ile105Val de la GSTP1
 L’activité enzymatique du variant Val105 est 5 fois plus grande que
celle du variant Ile pour la détoxification de certains carcinogènes.
 Les fumeurs exprimant le variant Ile/Ile pourrait avoir un risque
de cancer augmenté.
Polymorphismes de gènes impliqués dans le
métabolisme des carcinogènes
 Augmentation de l’activité enzymatique
- allèle NAT1 ou NAT2 et phénotype «higher acetylator » pour la N-acétyltransférase 1 ou 2
 Enzyme de phase II  conversion des arylamines hétérocycliques en
ions nitrenium électrophiles, R2N: +, hautement carcinogènes.
 Association entre phénotype «higher acetylator » et cancer de la
prostate chez les fumeurs (OR = 3.43, 95% CI : 1.68-7.02, P-value < 0.001).
Conclusion
Cellule normale
Modifications épigénétiques
Environnement
Transformation
Altérations génétiques
Polymorphismes
Interactions Gènesenvironnement
Cellule transformée