Transcript Resultados - Instituto de Física Aplicada

“SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU
APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA
DE FÁRMACOS”
Mónica E. Crivello
Tesis de Silvia N. Mendieta
¿QUÉ SON LAS NANOARCILLAS ANIÓNICAS,
HIDROTALCITAS O HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES?
Introducción
[MII1-xMIIIx(OH)2]x+(An–)x/n.mH2O
x = M3+/(M2++M3+)
a : distancia
entre cationes
HIDROTALCITAS
MII =Mg+2
MIII = Al+3
An- = CO3-2
TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS
DOBLES LAMINARES
MII =Mg+2, Cu+2, Zn+2, Fe+2, etc.
MIII = Al+3, Fe+3,Cr+3, etc.
An- = CO3-2, Cl-, NO3-, etc.
¿CUALES SON SUS APLICACIONES?
Intercambiadores
aniónicos
Retardador de
llama
Medicina
Antiácidos
Liberación Modificada
Estabilizantes
Introducción
Soportes de
catalizadores
NANOARCILLAS
Catalizadores
Adsorbentes
INDUSTRIA FARMACÉUTICA
Antiinflamatorios
Moléculas fotoactivas
ADN
Moléculas orgánicas
Vitaminas A, B y C
4
Introducción
¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO?
LADME, Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación
•BIODISPONIBILIDAD DEL
FÁRMACO
•LLEGAR AL LUGAR CORRECTO DE ADSORCIÓN
•REDUCIR EL CONSUMO DEL
INGREDIENTE ACTIVO, AUMENTANDO
SU PERMANENCIA EN EL CUERPO
•OBTENCIÓN DE FÁRMACOS CON LA
MENOR GENERACIÓN DE RESIDUOS Y
ALTA PUREZA
Introducción
Estómago pH 1 - 2
Intestino delgado pH 4,5 – 7
Colon pH 7 - 8
Nuevas moléculas de fármacos
Nuevas formas de administración
¿QUÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS?
Prolongada o sostenida
controlada
retardada
Introducción
Agresivos ingeridos vía oral
Antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Indometacina
Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad
Acciones terapéuticas:
analgésico, antiinflamatorio, antipirético
Artritis rematoidea
Osteoatritis
Lumbalgias
Gota
Ductus arterioso en neonatos
Polimorfos: γ y α
7
SÍNTESIS DE LAS NANOARCILLAS COMO SÓLIDO ANFITRIÓN
PARA SER UTILIZADO COMO SISTEMA DE LIBERACIÓN
MODIFICADA DE FÁRMACOS
MgCl2.6H2O
+
AlCl3.6H2O
NaOH
2M
Agitación-Lavado-Filtrado-Secado
pH=10±0,2
N2
S: Corto tiempo de envejecimiento
20 min agitación-filtrado y secado
HDC-S
L: Largo tiempo de envejecimiento
4 h agitación-18 h de reposofiltrado y secado
HDC-L
Experimental
INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO INDIRECTO
pH 8, 70 °C, Atmósfera Inerte
NaOH
0,1 M
SA: 40 h de intercambio
SB: 72 h de intercambio
Cl-
H2O
H2O
Cl-
ClH2O
H2O
Cl-
L: 72 h de intercambio
pH=8
H2O
N2
Suspensión de
HDC-S o HDC-L
H2O
Suspensión
con
el fármaco
seleccionado
HDC-SA, HDC-SB, HDC-L
Experimental
INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO DIRECTO
MgCl2.6H2O
+
AlCl3.6H2O
NaOH
0,1 M
A diferentes pH= 8,9,10
Coprecipitación a 35°C,
Envejecimiento a 60°C-20 h
Atmósfera Inerte
Filtrado y Secado
pH=8, 9 ó 10 (±0,2)
N2
Suspensión con
el fármaco
seleccionado
HDC-C8, HDC-C9, HDC-C10
Experimental
CARACTERIZACIÓN DE LOS NANOARCILLAS y NANOARCILLASINCORPORADOS
DRX: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC, Centro Nacional
de Catálisis-CENACA FIQ, Facultad de Ciencias Químicas- UNC.
FT-IR: CITeQ-UTN-FRC.
UV-visible: CITeQ-UTN-FRC.
TEM: Universidad de Concepción, Chile.
DSC: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC y Facultad de
Ciencias Químicas- UNC.
UV-visible con reflectancia difusa: CITeQ-UTN-FRC.
Experimental
EVALUACIÓN DE LAS NANOARCILLAS INCORPORADAS
Fluido Intestinal Simulado:
Solución reguladora pH 7,4.
37 °C
50 rpm
8 horas
La muestras se analizaron por
espectrofotometría UV a λ=320 nm
Disolutor Hanson SR6
(Departamento de Farmacia de la
Facultad de Ciencias Químicas Universidad Nacional de Córdoba)
Se evaluaron parámetros independientes
del sistema de disolución y se ajustaron
con 5 modelos cinéticos.
Experimental
(018)
(015)
(110)
(113)
(009),(012)
(006)
Intensidad (U.A.)
(003)
SÓLIDO ANFITRIÓN NANOARCILLA-HDC: DRX
HDC-C0
HDC-L
*
HDC-S
10
20
30
40
50
2 (°)
60
70
0,78 nm
0,78 nm
HDC-S: 20 min
HDC-L: 4 h agitación y 18 h reposo
HDC-C0: 60°C-20 h agitación
Resultados
(110)
(003)+(009)
HDC-SA: 40 h
HDC-SA-Indo
Intensidad (U.A.)
(003)
INCORPORACIÓN DE INDO POR EL MÉTODO INDIRECTO
HDC-SB-Indo
HDC-SB: 72 h
HDC-L-Indo
10
20
30
40
50
60
70
2
Intensidad (U.A)
HDC-L: 72 h
Indometacina
2,5 nm
2,9 nm
-Indometacina
10
20
30
2
Resultados
40
50
(003)
Incorporación de Indo en el HDC por el método directo
8
(009)+(003)
9
10
HDC-C -Indo
10
20
30
40
50
2,5 nm
HDC-C -Indo
(110)
(006)
Intensidad (U.A.)
HDC-C -Indo
60
70
2(°)
HDC-C8
HDC-C10
Resultados
Indo Na
2000
1800
1550
-Indo
1600
1200
cm
-1
1000
800
600
447
1400
HDC-SA
HDC-SB
HDC-C
8
HDC-C
9
HDC-C
1400
1550
1680
Absorbancia (U.A.)
1735
-Indo
1680
Absorbancia (U.A)
1717
1692
INCORPORACIÓN DE INDO POR AMBOS MÉTODOS: FT-IR
2000
10
1800
1600
1400
1200
cm
1000
800
600
400
-1
Resultados
ESTABILIDAD DE LOS FÁRMACOS EN LA NANOARCILLA: DSC
HDC-C0
HDC-S
HDC-L
––––––– (a)
––––––– (b)
––––––– (c)
-1
(c)
393.47°C
Heat Flow (W/g)
γ
227.47°C
(a)
(b)
α
140.88°C
232.02°C
171.48°C
350.51°C
-6
35
135
235
Indometacina
535
Universal V3.9A TA Instruments
Sólido anfitrión
5
8
397.38°C
0
295.82°C
559.59°C
HDC-C8-Indo
HDC-C9-Indo
HDC-C10-Indo
11
556.22°C
Heat Flow (W/g)
Heat Flow (W/g)
435
Temperature (°C)
Exo Up
296 °C
335
––––––– (a)
––––––– (b)
––––––– (c)
270°C
5
378.00°C
2
HDC-SA-Indo
––––––– (a)
HDC-SB-Indo
––––––– (b)
––––––– (c)
HDC-L-Indo
-1
-4
35
-5
35
Exo Up
135
235
335
Temperature (°C)
435
535
Exo Up
Universal V3.9A TA Instruments
135
235
335
435
Temperature (°C)
A. Schmidt, S. Wartewig, K. Picker. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56 (2003) 101-110
535
635
Universal V3.9A TA Instruments
Resultados
FOTOESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN LA NANOARCILLA: UV-RD
1,0
1,0
sin irradiar
0,8
30 min
0,8
0,6
8h
0,2
0,0
200
Absorbancia
0,4
Indo
0
HDC-C
300
400
500
600
700
800
16 h
0,6
Indo-
0,4
900
Indo-
nm
0,2
1,0
HDC-SB-Indo
200
300
400
500
600
700
800
900
nm
sin irradiar
0,8
30 min
8h
0,6
16 h
Indo-
1,0
0,4
0,2
HDC-L-Indo
0,0
200
300
400
500
600
700
800
nm
900
Indo-
sin irradiar
30 min Indo
0,8
Absorbancia
Absorbancia
Absorbancia
UVA y UVB
λmax= 365 nm
Indo-
Indo-
Indo-
8h
0,6
16 h
0,4
0,2
Indo-
Cl-
Cl-
10
HDC-C -Indo
Indo0,0
200
300
400
500
600
nm
700
800
900
Resultados
Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco
Muestra
% de Incorporación ± D.S.
Max % Liberado ± D.S.
HDC-SA-Indo
43 ± 4
94,1 ± 0,5
HDC-SB-Indo
22 ± 3
67,0 ± 0,6
HDC-L-Indo
13 ± 3
92,2 ± 0,4
HDC-C8-Indo
66 ± 2
97.0 ± 5
HDC-C9-Indo
60 ± 3
92 ± 4
HDC-C10-Indo
56 ± 4
66 ± 10
IndoIndoIndo-
Cl-
Cl-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Indo-
Resultados
Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco
100
90
80
% Liberado
70
60
Indo-
50
SB-Indo"
40
30
SA-Indo
HDC
20
L-Indo
10
Indo-
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
t [h]
100
90
% Liberado
80
Higuchi
Cl-
Bhaskar
Cl-
Indo-
0,9583
SB-Indo
0,991
0,9981
L-Indo
0,9916
0,9595
C8-Indo
0,9292
0,9821
C9-Indo
0,9581
0,996
Indo-
60
Modelo Cinético - R2
SA-Indo
C10-Indo
70
Indo-
0,9873
Indo-
0,9952
0,9975
Indo-
50
HDC-C8-Indo
40
30
HDC-C9-Indo
20
10
Indo-
Indo-
Indo-
HDC-C10-Indo
0
0
1
2
3
4
Tiempo [h]
5
6
7
8
Indo-
Indo-
Indo-
Resultados
Conclusiones
 Fue posible sintetizar nanoarcillas tipo HDC como sólidos anfitriones.
 Se logró incorporar indometacina por ambos métodos: indirecto y directo,
observado por tanto por DRX, como por FT-IR.
 Durante el intercambio se comprobó por DRX y FT-IR el cambio del polimorfo
γ-Indometacina.
 Se observó el fármaco adsorbido en la superficie de la nanoarcilla en aquellos
sólidos que presentaron un mayor desorden estructural.
 Mediante TEM se observó el ordenamiento que presentan las capas de la
nanoracilla.
 Se observó un aumento en la estabilidad térmica y frente a la luz UV del
fármaco dentro de la nanoarcilla.
 Se obtuvieron buenas capacidades de carga del fármaco, excepto en el HDC-L,
que posee mayor ordenamiento estructural.
 Se obtuvieron buenos perfiles para el control del fármaco liberado,
ajustándose en general con la cinética de Bhaskar.
GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!