Transcript fármaco - clinicalevidence

USO SEGURO DE
MEDICAMENTOS
FARMACOCINETICA CLINICA
CESAR GARCIA CASALLAS
MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÁMIA
UNIÓN
COMPETITIVA
TEJIDO
L
A
D
M
E
ADMINISTRACIÓN
PLASMA
BIOTRANSFORMACIÓN
ELIMINACIÓN
ORINA
HECES/BILIS
[RECEPTOR]
UNIÓN
RECEPTOR
DEGRADACIÓN
INTRACELULAR
EFECTO TOXICO
EFECTO TERAPÉUTICO
FARMACOCINÉTICA
 Es la rama de la Farmacología que estudia
el paso del Fármaco a través del
organismo en función del tiempo y de la
dosis.
 Comprende los procesos de liberación,
absorción, distribución, metabolismo o
biotransformación y excreción de los
Fármacos.
4
FARMACOCINETICA CLINICA
 Individualización del régimen de
dosificación
 Detección de interacciones
 Alteraciones de la biodisponibilidad
 Resistencia al tratamiento
 Respuesta ineficaz
 Intoxicaciones
Consideraciones al diseñar la pauta
de administración de un fármaco
• Características de la enfermedad
• Eficacia y toxicidad del fármaco
• Características farmacocinéticas del fármaco y
factores que puedan alterarlas.
• Vía de administración.
• Forma Farmacéutica que se va a utilizar.
• Conveniencia de facilitar el cumplimiento
terapéutico.
• Binomio costo/beneficio.
Forma Farmacéutica
Cápsulas
Tabletas
Sólidas:
Polvos
Parches
Supositorios
Ovulos
Comprimidos
Grageas
Suspensiones
Forma Farmacéutica
Líquidas:
Inyectables
Aerosoles
Jarabes
Soluciones
Biodisponibilidad oral
Es el porcentaje de la dosis
administrada por vía oral que alcanza la
circulación sistémica
Se puede expresar como:
% de la dosis administrada y
fracción biodisponible f
MEDICAMENTO
FARMACO
Factores que condicionan la magnitud de la absorción
Metabolismo de primer paso.
Dosis de Fármaco
Absorción
UNIÓN A PROTEINAS
PLASMÁTICAS
- albúmina
UNIÓN Y
ALMACENAMIENTO
EN TEJIDOS
- proteínas
- grasa
Concentración
de fármaco libre
en el agua
extracelular
BIOTRANSFORMACIÓN
- microsomas hepáticos
- no-microsomal
- extrahepática
METABOLITOS
- inactivos
- activos
EXCRECIÓN BILIAR
- circulación enterohepática
EXCRECIÓN RENAL
- filtración glomerular
- secreción tubular
Concentración de fármaco
en el sitio de acción
Ocupación del receptor
Intensidad del
efecto farmacológico
- reabsorción pasiva
5%
Plasma
3- 4 L
F. Unido
Vía
i.v
15%
Agua intersticial
12 – 14 L.
F. unido
40%
Agua intracelular
22- 24 L
F. unido
F.
F.
F.
libre
libre
libre
Vía
oral
Hígado
Heces
Riñón
Endotelio capilar
Sudor
Orina
Saliva
Leche, etc.
Distribución de los fármacos
Membrana celular
Volumen de distribución.
Volumen en el cual tendría que distribuirse el fármaco para
alcanzar en todos los líquidos biológicos una
concentración similar a la sanguínea.
Vd =
Dosis administrada (mg)
.
Concentración sanguínea (mg/L)
Vd es un factor de proporcionalidad entre la dosis administrada y la
concentración sanguínea.
Vd = Dosis i.v.
Cp
Vd = Dosis
Cp0
Ejemplos de volúmenes de
distribución de Fármacos
Volumen de
distribución (L/Kg)
fármaco
Plasma
0,05 L/kg
0,05 - 0,1
0,1 - 0,2
Líquido
extracelular
(0,2 L/kg)
0,2 – 0,4
Amikacina, Tubocurarina
Agua corporal total
(0,55 L/kg)
0,55 -1
1 -2
2–5
> 10
Etanol, Fenitoína, Fenobarbital,
Diazepam, Indometacina Nitrazepam,
Morfina, Digoxina, Imipramina,
Nortriptilina
Heparina, Insulina
Warfarina, Furosemida
Complejo
Fármaco-proteína
k1
Fármaco
libre
Sitio de
ACCIÓN
ej.
• pared capilar
• membrana celular
• sitio intracelular
k2
+
Proteína
Sitio de
ELIMINACIÓN
ej.
• Filtración glomerular
• secreción renal tubular
• biotransformación
hepática
•secreción biliar
Importancia clínica de la unión F-P
1.- [ F ] libre
actividad farmacológica
y clearance renal
2.- Desplazamiento competitivo
a.- entre Fármacos
b.- por substancias endógenas (bilirrubina, ác. Grasos)
Efecto farmacológico
del fármaco desplazado
3.- En hipoalbuminemias (falla hepática, síndrome nefrótico )
[ F ] libre
a cualquier dosis
SIGNIFICADO DE LOS PROCESOS DE
BIOTRANSFORMACION
BIOTRANSFORMACION
activo
inactivo
ACTIVACION
DESACTIVACION
profármaco
inactivo
Fármaco
activo
tóxico
UTILIDAD
TERAPEUTICA
TOXICIDAD
Productos Polares
CONVERSION
METABOLICA
CONJUGACIONES
XENOBIOTICO
ACUMULACION Y
SECUESTRO
TISULAR
(ADIPOCITOS)
REACCIONES DE
FASE II
ELIMINACION
•HIGADO
•BILIS
Productos de
Alta hidrosolubilidad
REACCIONES DE
FASE I
ELIMINACION
•RIÑON
•FILTRACION
Eliminación de los fármacos:
Riñón
Intactas Saliva, sudor, leche, lágrimas
Pulmones
Hígado
Metabolitos Riñón
Tracto G.I
Pulmones
Piel
Riñón
Filtración
Secreción activa
Bilis
Heces
Riñón
Forma intacta
metabolitos
Excreción urinaria
% de la dosis administrada que se elimina en forma intacta
(no metabolizada) por el riñón.
Ejemplos:
%
Nifedipina
0%
Warfarina
3%
Acetaminofén
3%
Eritromicina
12 %
Digoxina
60 %
Furosemida
66 %
Amikacina
98 %
Litio
95 %
Ampicilina
82 %
Funcion renal / Funcion hepática
Clearance renal Clearance hepático
Clearance sistémico
(Clearance = volumen de plasma limpiado /unidad de tiempo)
Tiempo medio de eliminación, T½ o
vida media:
Tiempo necesaria para que la mitad del medicamento sea
eliminada del torrente sanguíneo.,
Tiempo en el cual se elimina el 50 % de la droga presente
en el cuerpo en un momento dado.
Constante de eliminación (Kel)
Fracción o porcentaje del fármaco eliminado por unidad
de tiempo (no tiene dimensiones). Se expresa: la fracción
por hora o por min.
Ejemplo:
Kel = 0,15 h-1. Significa que en cada hora se elimina un
15 % de la cantidad del fármaco presente en el cuerpo (o
en la sangre que se supone que está en equilibrio en
todos los líquidos donde tiene acceso)
Se administra por vía i.v. 1000 mg de un
fármaco que tiene una Kel= 0,15 h-1
Tiempo
(horas)
Cantidad de
droga
en el cuerpo
Cantidad
eliminada
Fracción
0
1000
-
-
1
850
150
0.15
2
723
127
0.15
3
614
109
0.15
4
522
92
0.15
5
444
78
0.15
6
377
64
0.15
Parámetros farmacocinéticos después de una
administración VO.
Concentración al pico
(Cmax)
4,5
Concentración plasmática (µg/ml)
4
Tiempo al pico de la
Concentración (tmax)
3,5
3
2,5
Área bajo la curva
De la Conc. Vs Tempo
(AUC)
2
1,5
Vida media de eliminación
(t1/2)
1
0,5
0
0
2
4
6
8
Tiempo después de la administración (h)
10
12
Concentración plasmática (µg/ml)
Parámetros farmacocinéticos después de una
administración i.v.
9
8
7
6
Volumen de distribución
(Vd)
5
4
3
Depuración
Cl
2
t1/2
AUC
1
0
0
2
4
6
8
10
Tiempo después de la administración (h)
12
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA
Concentración Plasmática
Biodisponibilidad = {AUC oral / AUC i.v. } x 100
Fármaco i.v.
AUC i.v.
Fármaco p.o.
AUC oral
Tiempo
Vías de administración y formas
farmacéuticas / velocidad de absorción
Biodisponibilidad oral
Fármaco
%
f
Ácido Valproico
100
1
Acetaminofén
88
0.88
Ampicilina
35
0.35
Gentamicina
0
0
Fenobarbital
100
1
Ciprofloxaciona
95
0.95
Cinética y Orden de Reacción
VELOCIDAD
fármaco A
- dA
dt
ó
fármaco B
+ dB
dt
• Generalmente en forma experimental se mide
el fármaco A (farmacológicamente activo)
• El o los metabolitos normalmente son
desconocidos o difíciles de cuantificar
CONSTANTE DE VELOCIDAD
• El orden de una reacción se refiere a la forma
por la cual la concentración del fármaco o
reactantes influyen sobre la velocidad de una
reacción o proceso químico.
Reacciones de Orden Cero
• Si la cantidad del fármaco A disminuye de
manera constante en un intervalo de tiempo t,
entonces la velocidad de desaparición del
fármaco A es expresado como:
dA
 k0 (1)
dt
A
A0
m = - k0
t
A  k0t  A0
t1 2
0,5 A0

k0
donde k0 es la constante de velocidad de orden cero y se expresa en
unidades de masa/tiempo (ej. mg/min) y A0 es la cantidad de fármaco a t = 0
Modelo de 1 compartimiento
Distribución
Absorción
Dosis
administrada
Kab
Fármaco en el
cuerpo
(velocidad de entrada)
Eliminación
Kel
(velocidad de salida)
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso
Dosis I.V.
Fármaco en el
cuerpo
Salida
velocidad de salida
(Cleareance)
Vía intravenosa dosis única
Modelo de 1 compartimiento
Concentración del fármaco
en plasma (µg/ml)
Concentración del fármaco
en plasma (µg/ml)
100
75
50
25
0
2
4
6
8
Tiempo (h)
Grafica aritmética
10
10
7.5
5.0
2.5
1.0
0.75
0.5
0.25
0
2
4
6
8
Tiempo (h)
Grafica semilogarítmica
10
CONSTANTE DE VELOCIDAD
Reacciones de Primer Orden
• Si la cantidad del fármaco A disminuye de manera
proporcional a la cantidad de fármaco A
remanente entonces la velocidad de desaparición
del fármaco A se expresa como:
dA
 k  A
dt
(2)
• donde k es la constante de velocidad de primer
orden y se expresa en unidades de tiempo-1 (ej.
hr-1)
ln A
A0
m=-k
t
 kt
A  A0  e
t1 2
ln A  kt  ln A0
0,693

k0
Modelo de 2 compartimientos
Distribución
Dosis
administrada
Absorción
Ka
velocidad de entrada
Fármaco en el
compartimiento
central
Fármaco en el
compartimiento
periférico
Eliminación
Kel
velocidad de salida
Ejemplo más sencillo: bolo intravenoso (1-2 min):
Dosis IV
Fármaco en el
compartimiento
central
salida
velocidad de salida (Cleareance)
Fármaco en el
compartimiento
periférico
Concentración plasmática
del fármaco (mg/ml)
32
Co
p
16
Fase de distribución y redistribución
T½(a)
8
4
Fase de eliminación
T½(b)
2
T1/2
1
0
2
4 6 8 10
Tiempo (horas)
12
Compartimiento
central
Compartimiento
periférico
Parámetros Farmacocinéticos
dosis
Vd 
0
Cp
t1/ 2
ln 2 0,693


Ke
Ke
Vd  0,693
Cl  Vd  K e 
t1/ 2
Relaciones farmacocinéticas fundamentales para la
administración repetida de un Fármaco
Vd = 500 L
Vd = 1000 L
bomba
bomba
filtro
Cl = 10 L/min
t½ =
0,693
0,7
0,7 x Vd
Cl
0,7 x (1000L)
= 70 min
10L/min
filtro
Cl = 25 L/min
t½ =
0,7 x Vd
Cl
0,7 x (500L)
= 14 min
25L/min
Dosis de Mantenimiento:
Es la cantidad del fármaco que se administra
en función de la metabolización y excreción
del mismo, permite mantener una
concentración plasmática estable (meseta),
por tanto se calcula en base al Clearance
sistémico del Fármaco.
Se administra en infusión continua o bolos
periódicos.
Estado de meseta
- Se alcanza después de aprox. 5 t1/2
- Tiempo hasta la meseta independientemente de la dosis
2
Concentración
C
1
Concentraciones de meseta
- Proporcionales al intervalo dosis-dosificación
- proporcionales a l tiempo medio
Fluctuaciones
- Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media
- Amortiguadas por la absorción lenta
0
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo
(múltiplos de la vida media de eliminación)
Dosis: 300mg Teofilina I.V.
(t½ = 6 horas Vd = 30L)
Nº
Dosis
Cantidad
O hs (mg)
Cp
mg/L
Cantidad
O hs (mg)
Cp
mg/L
Cantidad
eliminada (mg)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
300
450
525
562.50
581.25
590.63
595.31
596.66
598.83
10
15
17.50
18.75
19.38
19.89
19.84
19.92
19.96
150
225
262
281.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41
5.0
7.50
8.75
9.38
9.69
9.84
9.92
9.96
9.98
150
225
262
281.25
290.63
295.31
297.66
298.83
299.41
n
600
20
300
10
300
n+1
600
20
300
10
300
• Dosis de carga: Cantidad del fármaco que
se administra para alcanzar rápidamente la
concentración efectiva, mas no así alcanzar
el estado de meseta.
Vd =
Dosis . 
Cp deseada.
Vd x Cp deseada = Dosis
Concentración
2
1
0
0
1
2
3
4
5
6
Tiempo
(múltiplos de la vida media de eliminación)
Cuando la cantidad que
sale (Cl · Cp) iguale a la que entra
(Q), la concentración plasmática
permanecerá estable tanto
tiempo como dure la infusión.
Esta concentración denominada
en equilibrio (CpE) o nivel estable
(Css) y depende directamente de
la velocidad de infusión e
inversamente del aclaramiento:
Donde Q es la velocidad de infusión
Velocidad constante de administración (i.v.)
Cp= Vad/Cl
Cp= 100 mg/h / (0.2 h-1 * 20 L)
Cp= 25 mg/L
APLICACION DE CONCEPTOS
Un paciente de 70 Kg de peso debe ser tratado de
urgencia con un antibiótico con las siguientes
características:
Cmax = 80 mg/Lt
Cmin = 20 mg/Lt
Vd = 3 L/kg
t1/2 = 8 h
I.V.
• Esquema de administración
• Dosis de carga
APLICACION DE CONCEPTOS
70 Kg
•
Cmax = 80 mg/Lt
Cmin = 20 mg/Lt
Esquema de administración
Cp= Vad/Cl
Vad= Cp * Cl
Vad= 50 mg/L * Ke*Vd
Vd = 3 L/kg
t1/2 = 8 h
t1/2= 0.7/ Ke
Ke= 0.7/t1/2
Ke= 0.7/8 h
Ke= 0.0875 h-1
Vad= 50 mg/L * 0.0875 h-1 * 3L/kg
Vad= 50 mg/L * 0.2625 L/h Kg
Vad= 13.1 mg/kg /h
Vad= 918 mg/h
Vad= 22 g en 24 h en infusión continua
Dosis= 7.3 g c/8h
• Dosis de Carga: Cmax*Vd: 80 mg/L*3L/Kg*70 Kg= 16.8 g
Papel de la Farmacocinética Clínica
Monitorización según el Paciente
GRACIAS
www.evidenciaterapeutica.com
[email protected]