Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici
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Transcript Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici
“SCUOLA INFERMIERI A. A. 2011-2012”
II^ LEZIONE
Roma 21/03/2012
“Classificazione e tossicità
dei farmaci chemioterapici”
Dr. P.L. Pompili-Dr.ssa M. Colloca-Dr. F. GrifalchiOSPEDALE M. G. VANNINI
U.O.C. MEDICINA
U.O.S. ONCOLOGIA DAY-HOSPITAL
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PREMESSA 1
La dizione farmaci chemioterapici non è
completa…..bisogna aggiungere l’aggettivo antiblastici
= così si sottolinea la principale azione di questi
farmaci e l’importanza esistente tra ciclo cellulare ed
azione citotossica.
Infatti tutti i chemioterapici antiblastici, interferendo
con le varie fasi del ciclo cellulare, sono tossici su
cellule in ciclo.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PREMESSA 2
Tuttavia la tossicità di tali farmaci si esplica non
soltanto sui “blasti” cellule indifferenziate in ciclo, ma
anche sulle cellule differenziate che hanno perso la
capacità di dividersi.
Noi esamineremo in maniera specifica solo questa
classe di farmaci e non tutti i farmaci antitumorali
(farmaci ad azione ormonale, farmaci antiangiogenetici, inibitori dei recettori per i fattori di
crescita).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
PUNTI DA ESAMINARE
a) Classificazione dei farmaci:
1) in base alla fase del ciclo cellulare;
2) in base al meccanismo d’azione;
3) in base alla struttura chimica.
b) Classificazioni delle tossicità:
1) in base al tempo di insorgenza;
2) tossicità d’organo;
3) rischio oncogeno dei farmaci antiblastici.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
1) in base alla fase del ciclo cellulare
antracicline
A) Ciclo cellulare:
B) Fuori ciclo
cellule differenziate
G1SG2M / cellule in G0
5FU
alcaloidi
vinca
CTX
Farmaci antiblastici:
-ciclo e fase specifici (antimetaboliti come Fluorouracile o 5FU, alcaloidi vinca e
taxani) = interferiscono con cellule in replicazione in una fase specifica del ciclo
cellulare
- ciclo non fase specifici (derivati del platino, antracicline) = interferiscono con
cellule in replicazione indipendentemente dalla fase specifica del ciclo cellulare
- ciclo non specifici (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o CTX) = esplicano un
effetto anche nelle cellule in G0
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
2) in base al meccanismo d’azione
La conoscenza del meccanismo d’azione dei singoli
farmaci antiblastici ha un’importanza notevolissima
ai fini di una corretta pianificazione terapeutica
Meccanismi di azione principali dei farmaci antiblastici:
- A) interferenza con la sintesi dei precursori di DNA e RNA (antimetaboliti come
Fluorouracile o 5FU)
-B) reazione chimica diretta con il DNA (agenti alchilanti come Ciclofosfamide o
CTX)
- C) inibizione dell’enzima topoisomerasi I e II (campotecine Irinotecan, altri
agenti adriamicina, mitoxantrone)
- D) interferenza con le strutture che presiedono alla mitosi (veleni del fuso
mitotico come alcaloidi della vinca, vinorelbina, o taxani, paclitaxel e docetaxel)
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
a) Classificazione dei farmaci:
3) in base alla struttura chimica.
La classificazione in base alla struttura chimica è
meno frequentemente utilizzata in quanto ha una
minore utilità ai fini operativi della pianificazione
terapeutica ed in genere si usa la classificazione che
fonde i punti 2) e 3)
La classificazione che analizzeremo è la risultante della
combinazione tra quella che utilizza il meccanismo
d’azione e quella che si basa sulla struttura chimica dei
farmaci antiblastici.
Va sottolineato che uno stesso agente può esplicare la
propria azione antiblastica utilizzando più meccanismi
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Agenti alchilanti: farmaci altamente reattivi che si
legano facilmente al DNA e ad alcune proteine
cellulari.
formano dei ponti tra i filamenti del DNA
possono legarsi ad una sola catena o alle due
catene del DNA (agenti alchilanti mono o
bifunzionali)
impediscono la duplicazione del DNA e la
trascrizione di RNA.
Mostarde azotate (Mecloretamina, Ciclofosfamide, Ifosfamide,
Melfalan, Clorambucil); Alcansolfonati (Busulfan); Nitrosuree
(Carmustina, Lomustina); Aziridine (Procarbazina); Dialchiltriazeni
(Dacarbazina, Temozolamide).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Complessi di coordinazione del platino: l’azione
citotossica è legata ad un legame stabile con il DNA
dunque meccanismo di azione simile agli agenti
alchilanti;
reazione di platinazione e non alchilazione
Cisplatino; Carboplatino; Oxaliplatino.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Antimetaboliti: classe di farmaci costituita da
sostanze a struttura chimica analoga a quella di
metaboliti normali e capaci di bloccare un sistema
enzimatico
Antagonisti dell’acido folico (Methotrexato,
Raltitrexate);
Analoghi delle purine (6-mercaptopurina);
Analoghi delle pirimidine (5-fluorouracile, UFT,
Capecitabina, Gemcitabina);
Tra i vari antimetaboliti analizziamo il 5-fluorouracile
“Classificazione e tossicità dei farmaci
chemioterapici”
5-fluorouracile
Caratteristiche del chemioterapico:
- antimetabolita = inibitore della timidilato-sintetasi coinvolto nella sintesi
della timidina (farmaco ciclo e fase specifico agisce nella fase S);
- breve emivita = 8-20 minuti;
- utilizzato nel tumore del colon = bassa frazione di crescita e lungo tempo di
raddoppiamento volumetrico del tumore
Somministrazione in bolo: solo il 3% delle cellule entra in contatto con il
5FU in fase di suscettibilità
Somministrazione in infusione continua: mantenimento di concentrazioni
terapeutiche per un prolungato periodo, interessando il maggior numero
possibile di cellule durante la fase S in cui si manifesta l’effetto del
farmaco.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
5-fluorouracile
Infusione continua: - aumenta = % cellule suscettibili
- determina = elevata intensità di dose
maggiore efficacia
- modifica = tossicità
più tollerabile
- Maggiore efficacia: vari studi clinici nel Ca. colo-rettale
mostrano percentuali di risposta fino al 50% e una meta-analisi di
6 studi randomizzati con 1219 pazienti ha mostrato un vantaggio
in termini di risposte obiettive 22 vs 14% e in minima parte in
sopravvivenza.
- Modificato il profilo di tossicità:
Bolo = leucopenia;
Bolo con modulazione dell’Acido Folinico = diarrea; mucosite;
Infusione c. = sindrome mano piedi
CONCLUSIONE
L’infusione continua del 5FU, comporta una maggiore efficacia terapeutica
ed un miglior profilo di tollerabilità rispetto allo schema infusionale in bolo.
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Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Alcaloidi di origine vegetale: sostanze di origine
vegetale o loro derivati semisintetici capaci di legarsi
alla tubulina ed interferire con la formazione del
fuso mitotico (veleni del fuso)
Alcaloidi della vinca (Vincristina, vinblastina, Vinorelbina);
Epipodofillotossine (in realtà inibitori della topoisomerasi II
Etoposide, Teniposide); Taxani (Paclitaxel, Docetaxel).
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Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Camptotecine: bloccano l’enzima topoisomerasi I la
cui funzione biologica principale consiste
nell’allentare la torsione della doppia elica del DNA
che è necessaria per la corretta lettura e trasrizione
del codice genetico durante la fase S del ciclo
cellulare.
Topotecan e Irinotecan o CPT-11
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Caratteristiche ed uso clinico dei principali
chemioterapici antiblastici
Antibiotici antitumorali: sono farmaci che derivano
da microrganismi. Essi utilizzano vari meccanismi
d’azione (intercalazione con inserimento del farmaco
nella molecola del DNA; inibizione della
topoisomerasi; effetti antimitotici). Nell’insieme sono
farmaci non ciclo-specifici.
Antracicline (Adriamicina, Epirubicina, Idarubicina); antibiotici
non antraciclinici (Actinomicina D, Bleomicina, Mitomicina C).
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità
- Prima considerazione: la quasi totalità dei
chemioterapici antiblastici è tossica su cellule in ciclo
ma ciò non significa mancanza di attività per le
cellule differenziate o in fase G0
- Seconda considerazione quindi: quasi tutti i
farmaci inducono alterazioni anche profonde di
cellule differenziate che si possono tradurre in
disturbi limitanti (caso delle antracicline sulle cellule
muscolari cardiache).
Alcune tossicità come quella ematologica e gastroenterologica
sono comuni alla maggior dei chemioterapici antiblastici mentre
altre sono specifiche di alcune classi.
La maggior parte delle tossicità sono reversibili mentre altre
possono determinare alterazioni permanenti all’organismo
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità
Classificazione in base al tempo di insorgenza
- Tossicità acute: necrosi tessutale da stravaso,
flebiti;
Nausea e vomito;
Reazioni anafilattiche ed allergiche;
Iperuricemia, insufficienza renale acuta.
-Tossicità precoci: leucopenia, piastrinopenia;
Mucosite (stomatite, diarrea);
Caduta capelli, alopecia;
CID;
Pancreatite;
Stipsi, ileo paralitico;
Infiltrati polmonari precoci.
Tossicità tardive: anemia;
Tossicità d’organo (cardiaca, renale, ecc,);
Leucemie indotte e secondi tumori
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo 1
-Tossicità cardiaca: antracicline; ciclofosfamide,
ifosfamide, fluorouracile, taxani, alcaloidi della
vinca, cisplatino.
-Tossicità polmonare: ciclofosfamide, bleomicina,
etoposide, camptotecine.
-Tossicità renale: composti del platino, nitrosuree,
methotrexate.
-Tossicità epatica: busulfan, ciclofosfamide,
dacarbazina, mitomicina C, gemcitabina, etoposide.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo 2
-Tossicità neurologica: alcaloidi della vinca,
cisplatino, taxani, methotrexato.
-Tossicità cutanea e mucosa: antracicline,
methotrexato, fluorouracile, taxani.
-Tossicità oculare: clorambucil, busulfan,
ciclofosfamide, taxani, alcaloidi della vunca.
-Reazioni di ipersensibilità: taxani, etoposide,
dacarbazina, fluorouracile, gemcitabina.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Tossicità d’organo esempio
-Tossicità cardiaca da adriamicina
Antibiotico antitumorale della classe delle
antracicline che induce manifestazioni cardiotossiche
gravi e spesso irreversibili
Tale tossicità di manifesta con 2 quadri:
Sindrome acuta non dose dipendente (alterazioni
del ritmo);
Cardiomiopatia con insufficienza cardiaca grave
per dosi cumulative di 550 mg./m2
Il meccanismo di azione responsabile della cardiotossicità
non è ben noto.
Per ridurre la cardiotossicità si utilizza il cardioxane e forme
liposomiali di adriamicina
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Rischio oncogeno dei farmaci
antiblastici.
-Dati sperimentali sufficientemente probanti hanno
mostrato che sono farmaci con elevato potere
oncogeno gli agenti alchilanti (nitrosuree,
procarbazina), antibiotici antitumorali, mentre gli
antimetaboliti e gli antimitotici hanno un minore
potere oncogeno.
- Gli agenti alchilanti sono comunemnte ritenuti
responsabili di leucemie acute.
- Occorre un periodo di osservazione prolungato per
stimare accuratamente l’entità del rischio di secondi
tumori chemioindotti.
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Manipolazione in sicurezza dei
chemioterapici antiblastici 1
- Rischi non oncogeni
a) Effetti locali avversi a carico di cute, mucosa
respiratoria, congiuntiva (azione irritante =
nitrosuree, alchilanti, antracicline; reazioni
allergiche);
b) Effetti sistemici a carico del sistema emopoietico
(leuco-piastrinopenia), e di organi ed apparati
(fibrosi polmonare, cardio ed epatotossicità,
tossicità renale.
-
Rischi oncogeni
“Classificazione e tossicità dei farmaci chemioterapici”
Manipolazione in sicurezza dei
chemioterapici antiblastici
POTENZIALITA’ DEL RISCHIO = L’ENTITA’
RESTA COMUNQUE DI
GRAN LUNGA INFERIORE IN TERMINI
QUANTITATIVI A QUELLA CHE SI
REALIZZA
IN FASE TERAPEUTICA.
TUTTAVIA ANCHE SE IL RISCHIO PER GLI
OPERATORI SANITARI E’ IPOTETICO E
NON QUANTIFICABILE E’
FONDAMENTALE LA CORRETTA
APPLICAZIONE DELLE NORME CHE
REGOLANO LA MANIPOLAZIONE E LO
SMALTIMENTO DEI CHEMIOTERAPICI